舒洛地特

舒洛地特（sulodexide），商品名伟素（VesselDue F），最早由意大利阿尔法韦士曼（ALFA WASSERMNN）制药公司开发，作为抗血栓药治疗各种心血管疾病，在意大利、西班牙、东欧、南美、亚洲应用已超过20年，我国于 20 世纪 90 年代开始进口。 近年美国的 Keryx生物制药公司生产的舒洛地特（商品名：SulonexTM），作为治疗糖尿病肾病药，曾被美国FDA批准进入快速审评通道，进行Ⅲ期和Ⅳ期临床试验，应用日益广泛。
舒洛地特属于多组分生化药物，是一种从猪十二指肠黏膜中提取的糖胺聚糖（GAGs），其化学组成为80 %快速移动肝素（Fast mobility heparin，FMH）和 20 %的硫酸皮肤素（Dermatan sulfate，DS），肝素组分和D S 组分共同存在，具有协同增效作用。舒洛地特具有多种生物活性，药理学作用完全不同于未分级肝素，与肝素相比，其在降低出血的前提下有着更强的抗血栓潜能，并且具有更长的半衰期、更高的脂解能力，以及较低的凝血作用和出血参数。舒洛地特在体内可刺激脂蛋白脂酶的释放，而脂蛋白脂酶（LPL）是甘油三酯水解释放甘油单酯和游离脂肪酸的限速酶，增加脂蛋白脂酶活性，在肝脏迅速分解代谢富含胆固醇的脂蛋白即极低密度脂蛋白-低密度脂蛋白（VLDL- LDL），从而降低胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白的血浆水平。此外舒洛地特还具有其他生物活性：可抗凝，抑制多个活化凝血因子，抗凝活性（anticoagulant）小于100 IU•mg-1；可与抗凝血酶结合，抑制活化10因子（FXa），抗 FXa（anti-FXa）活性在70～100 IU•mg-1
；可激活肝素辅因子Ⅱ（HCⅡ）。其临床研究证明舒洛地特安全有效，近些年来舒洛地特在治疗糖尿病肾病领域研究比较多，其治疗机理研究、实验动物研究及临床应用研究都已有广泛报道。 舒洛地特由80 %的肝素（FMH）组分和20 %的硫酸皮肤素（DS）组分构成。所谓FMH是基于丙基钡电泳中的电泳淌度而言的，FMH有着较小的相对分子质量（Mr=7000）、 较低的硫酸化程度和较低的抗凝活性。从结构上看，FMH 具有与肝素相同的二糖单位，但是艾杜糖醛酸-2 -硫酸（iduronicacid-2-O-sulfate）和葡萄糖基-N-乙酰基-葡萄糖醛酸二聚体（glucosamine- N-acetylated glucuronic acid dimme）含量较低。DS组分是一种以（1-3）-β-D -半乳糖氨基- N -乙酰基- 4-硫酸（1-4）-α-L-艾杜糖醛酸为代表性重复单位的多分散多糖，平均Mr=25000。 DS 的特殊化学结构使其具有抗凝血活性、抗凝血酶活性和抗血栓形成活性。由 于FMH能够亲和抗凝血酶III（ATIII），DS能够亲和肝素辅因子II（HCII），因此，舒洛地特表现出降血脂、抗凝血、抗 Xa 因子、亲和HCII等多种生物活性。 【药理作用】[3][4]
舒洛地特是一种对动脉和静脉系统都有显著抗血栓活性的糖胺聚糖，可通过抑制一些凝血因子，其中主要是Xa因子而发挥抗血拴作用，这一作用与剂量有关。对凝血酶的干扰作用较低，且比较平稳。它还可通过抑制血小板凝集，激活循环中和血管壁的纤溶系统而发挥抗血栓作用。此外，该药还具有激活脂蛋白脂酶的作用，通过抗增殖作用及维持膜通透选择性作用，可使改变了的血液粘滞指标恢复正常。
抗凝血和抗血栓形成活性
急性心肌梗死的存活者仍存在复发栓塞和突发心脏停搏的风险，因此研发 一种风险较小的、可以预防栓塞复发和突发心脏停搏的口服制剂十分有必要。 实 际上，许多学术机构和制药公司已经把精力集中到了研发不同种类的抗血栓制剂上，用来预防急性心血管症复发。舒洛地特的FMH和 DS 组分既可以直接分别与ATⅢ HCⅡ交互作用抑制凝血酶活性，又可通过抑制凝血素活化作用的反馈调节来抑制凝血酶的生成，从而加速对凝血酶的抑制作用。舒洛地特能够延长凝血酶的凝血时间和活化部分凝血酶时间（aPTT），根据观测，在防止血栓的实验中，小剂量舒洛地特有着与大剂量肝素相同的抗血栓效果。在与舒洛地特抗凝血与抗血栓相关的药理活性中，临床试验证明舒洛地特能有效治疗深静脉血栓和下 肢静脉性溃疡。此外，舒洛地特也能较好的治疗间歇性跛行。
再灌注损伤的预防
在心肌缺血恢复氧合血灌注时，心肌损害会较缺血时更为明显和严重，主要表现为氧利用障碍，高能磷酸盐缺乏，心肌水肿和顺应性降低，这种病症称为心肌缺血/再灌注损伤。保证恢复缺血组织的血液供应，减轻或防止心肌缺血/再灌注损伤的发生，是缺血性疾病防治中急需解决的难题。舒洛地特虽然与未分级肝素在结构上相似，但其在延长半衰期、降低总体凝血功能、提高口服生物利用 度、 降低出血等方面有更好的效果。舒洛地特能够减轻血栓消除后引起的心肌缺血/ 再灌注损伤，是抑制与心肌缺血/再灌注相关的补体活性发挥药理作用的。 另外， 在用 aPTT 来评价舒洛地特抗凝血作用时发现，舒洛地特在防治心脏缺血/再灌注损伤时的剂量对凝血不起作用。
抗炎症作用
舒洛地特对肝素样免疫细胞和组织具有免疫抑制作用，而其抗凝血活性较弱，不良反应较少。因此，它还是一种潜在的以免疫抑制为基础的黏膜细胞炎症治疗药物。活化的T淋巴细胞穿过血管屏障、穿透细胞外基质到达靶组织的能 力与乙酰肝素酶相关。动物体内和体外实验都表明小剂量的肝素能够抑制T 淋巴细胞乙酰肝素酶的活性，并且同时抑制T 细胞的转移和迟发型超敏反应。同样， 舒洛地特也能够抑制 T 淋巴细胞的活性。腹膜炎是腹膜透析并发症之一，实验证明舒洛地特对大鼠急性腹膜炎具有抗炎作用。再发口疮性口腔炎是一种常见的疾病，但其病理却不完全清楚。除了免疫调节剂，其他疗法对其并不奏效，并且 许多系统疗法还有不良反应。而舒洛地特作为一种系统用药，对治疗该疾病有着 同强的松几乎一样的疗效。另外，舒洛地特对口腔扁平苔藓炎症的疗效也已得到了证实。
抗动脉粥样硬化和降血脂作用
应用肝素或低分子肝素能促使脂蛋白酯酶的释放，与此相似，舒洛地特无论是静脉注射、皮下注射还是口服，也都能引起脂蛋白酯酶的释放，从而降低血浆胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白含量。因此，经常用脂解能 力来确定舒洛地特的效价。另外，舒洛地特还能降低血浆黏度、降低纤维蛋白原、高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平。用胆固醇喂养的兔子做实验，与对照组相 比，舒洛地特能够降低兔子血浆胆固醇的含量和累积在腹部动脉的胆固醇含量。 舒洛地特降低低密度脂蛋白的机制是降低脂蛋白的摄入和增强肝功能。由于舒洛 地特口服也有效，不良反应少，因此有较好的前景成为抗动脉粥样硬化和降血脂药物。
抗糖尿病肾病作用
糖尿病肾病和与糖尿病相关的晚期肾病的发病率一直在升高，而通过透析活下来的肾病病人非常少。糖尿病肾病最主要的症状是白蛋白尿，同时肾小球结构改变，肾功能不断丧失。舒洛地特是目前正在研究的 3种治疗糖尿病肾病的候选药之一。舒洛地特能够防止肾小球的形态改变和降低蛋白尿含量，不影响代谢过程，且无副作用。这一结果，在1型和 2 型糖尿病病人身上都得到了证实，并且舒洛地特甚至可能具有延缓糖尿病肾病病人的肾衰竭过程的作用。另有报道，舒洛地特在链脲霉素诱发的糖尿病中有内皮保护作用。用舒洛地特处理链脲霉素诱发的大鼠糖尿病模型5周和10周，大鼠中的循环内皮细胞数明显降低，并且小动脉的内皮依赖性舒张也得到了改善。舒洛地特在链脲霉素诱发的糖尿病中有内皮保护作用。 无论肌注、静脉注射或口服，舒洛地特可被完全吸收，都具有较高的生物利用度，较好的耐受性，在组织中分布广泛，荧光标记舒洛地特，大鼠口服灌胃，3h后分布在肾脏、肝脏、静脉和动脉内皮细胞。以氘标记舒洛地特，单剂量100mg 舒洛地特分别静脉或口服给予志愿者，静脉注射后，FMH和DS 的半衰期分别为1.0 h 和1.6 h，最高血药浓度为20 mg/ L和 8mg/ L；口服后1～10 h 舒洛地特血药浓度在 0.2～1.0 mg/L 内。半衰期与LMWH相似，而与肝素相比具有较长半衰期，较高生物利用度。 用于血栓性疾病。 胶囊剂：每粒250Lsu；注射剂：每支600Lsu。 胶囊剂：口服，每次1粒，1日2次。注射剂：肌注或静注每日1次，1次1支。一般以安瓿剂开始治疗，15～20日后改为胶囊维持30～40日，1年至少重复2次。 口服制剂可引起恶心、呕吐和上腹部痛等。注射剂可致注射部位疼痛、烧灼感以及血肿。罕见过敏反应。 1. 对本药、肝素或肝素样药品过敏者、有出血素质或出血性疾病的患者、孕妇禁用。
2. 对于正在进行抗凝治疗的病人，应定期监测凝血指标。 1. 舒洛地特联合血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦（ARB）治疗IgA肾病（IgAnephropathy，IgAN），舒洛地特+ ARB 组和ARB 组尿蛋白定量下降率别为 48. 46%和24.75 %；舒洛地特+ ARB 组肾小球积分≥7分者总有效率为88.24 %，而 ARB组中肾小球积分≥7分者总有效率为45.45 %；与ARB组比较，舒洛地特+ ARB 组血浆纤维蛋白原、甘油三酯、总胆固醇明显下降。因此，舒洛地特联合缬沙坦治疗Ig AN安全有效，尤其对Katafuchi IgA 肾病积分系统提示活动性病变者作用更显著，疗效优于单用A RB者。
2. 舒洛地特联合厄贝沙坦治疗老年糖尿病肾病，结果显示二者联用不但可以起到有效的抗凝、降脂效果，对血管内皮病变部位直接发挥作用，修复肾小球血管内皮和基底膜的病变，恢复其通透性而减少尿蛋白的渗出，同时可以降低肾小球毛细血管压力而纠正高滤过状态，防止蛋白的丢失。两类药物合用，相互补充，可以从多个环节有效地改善肾功能，延缓肾功能衰竭的发生，降低致残、致死率。
3. 舒洛地特联合雷公藤多苷治疗成年人中危度特发性膜性肾病，6个月可以改善患者尿蛋白，部分缓解率大两组患者治疗前后血肌酐均无明显变化，说明雷公藤多苷及舒洛地特对IMN血肌酐水平内生肌酐清除率的影响与常规治疗没有差异，且对I～II期疗效较单独应用雷公藤多苷效果更佳。
4. 伊贝沙坦与舒洛地特联合用药对糖尿病肾脏保护作用优于任一单种用药,其机制可能部分是通过对糖尿病肾组织氧化应激、NF -κB活性及ICAM-1mRN A 表达协同抑制而实现的。 一种舒洛地特的生产方法，以肝素副产物为原料，经过氧化得到中间体粗品 肝素溶液；向中间体粗品肝素溶液中加入醋酸盐，超滤分离，得到快速移动肝素粗品和硫酸 皮肤素粗品；然后对快速移动肝素粗品和硫酸皮肤素粗品分别精制；最后，将精制所得的沉淀物混合溶解，过滤，收集滤液，进行冻干处理，得到舒洛地特原料，具体包括以下步骤：
1）氧化：将肝素副产物溶解，然后调节溶液pH和温度，然后向溶液中加入过氧化氢， 氧化，氧化完成后，调节溶液pH值为6.0-8.0，离心去沉淀，过滤上清液，收集滤液，得到中间体粗品肝素溶液；
2）超滤：向中间体粗品肝素溶液中加入醋酸钠，循环超滤，收集截留液，得到硫酸皮 肤素粗品，收集透过液，得到快速移动肝素粗品，将快速移动肝素粗品在3～8℃下保存；
3）精制：快速移动肝素粗品和硫酸皮肤素粗品分别精制；
4）混合：将精制所得的沉淀物混合溶解，过滤，收集滤液，进行冻干处理，得到舒洛地特原料。 [1] 李湛军等. 舒洛地特生物活性研究. 药物分析杂志. 2010, 30(6):1045-1047.
[2] 王亚敏. 舒洛地特研究进展及临床应用. 中国临床药理学与治疗学. 2010,15( 1):109-114.
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[9] 周霞等. 舒洛地特的生产方法.申请号CN201410698473.3.申请日2014-11-26.