一甲基澳瑞他汀 E

一甲基澳瑞他汀E是抗有丝分裂剂，能通过阻断微管蛋白的聚合抑制细胞分裂，在抗体偶联药物（ADC）中颇受关注。

一甲基澳瑞他汀 E简称MMAE，是合成抗肿瘤药。由于其毒性，它本身不能用作药物而是与单克隆抗体（MAB）连接。它是一种有效的抗有丝分裂药，衍生自存在于海洋无壳软体动物Dolabella auricularia中的称为dolastatin的多肽。这些多肽在临床前研究中显示出对多种淋巴瘤，白血病和实体瘤的有效体外和体内活性。这些药物的功效高达长春碱的200倍。 Monomethyl auristatin E (MMAE; SGD-1010) 是海兔毒素10的合成衍生物，通过抑制微管蛋白 (tubulin) 聚合而起到有效的有丝分裂 (mitotic) 抑制作用。 MMAE广泛用作细胞毒性成分制作抗体-药物偶联物 (ADCs) 以治疗癌症。 细胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E），是从印度洋中的海兔身上提取的一种毒性极大的多肽经过改良后合成的新型药物，具有极强的抗肿瘤作用，与长春碱一样属于抗微管类药物，但是毒性大约相当于长春碱的200倍。因为毒性太大，不能静脉滴注来使用，所以只能在ADC药物中发挥其杀伤力。到目前为止，大约有一半的ADC药物采用了MMAE，根据国际命名准则，凡是采用MMAE的ADC药物都要在名字后面加上vedotin，所以，只要看见名字后面是vedotin，就知道用了MMAE这个细胞毒素，目前名气最大的就是Brentuximab vedotin（CD30抗体偶联药物，以下简称BV）。
因为MMAE与长春碱具有相似的作用机制，所以在外周神经病变这个毒性反应上也有所重合，在同类药物BV与化疗联合治疗外周T细胞淋巴瘤时，取消了CHOP中的O（长春新碱），R-CHP+Pola的试验设计也是出于同样考虑。试验结果显示，所有级别的外周神经病变的比例是40%，其中3级以上的只有4%，这与在BV上的使用经验也相似，安全性可控。
Polatuzumab vedotin（以下简称Pola）是一个CD79b抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，简称ADC），这种药物由三个部分组成：抗体（Antibody，抗CD79b的抗体）；连接物（Linker，可裂解的蛋白酶连接肽）；细胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E）。这三项放在一起，就构成了一个ADC药物。

(1)将化合物1溶解在适当量的第一有机溶剂中以形成溶液A；
(2)将足够量的HCl‑1 ,4‑二 烷溶液添加到所述溶液A中以进行隔热反应，从而去除 Boc保护基；
(3)在所述反应结束之后，将步骤(2)的反应溶液倒入足够量的第一低极性溶剂中，在 搅拌之后丢弃滤液，并且固体残余物在干燥之后成为化合物2；
(4)将获得的化合物2和适当量的化合物3溶解在第二有机溶剂中以形成溶液B；
(5)将第一多肽缩合剂溶解在适当量的第三有机溶剂中以形成溶液C，其中所述第一多 肽缩合剂的摩尔数大于步骤(4)的所述化合物3的摩尔数；
(6)将所述溶液C添加到所述溶液B中以形成溶液D；
(7)将适当量的第一有机碱添加到所述溶液D中以进行隔热反应；
(8)在步骤(7)的所述反应结束之后，将足够量的第二低极性溶剂和纯化水添加到步骤 (7)的反应系统中以进行萃取，并且收集有机相；
(9)将步骤(8)中收集的所述有机相依次用适当量的盐酸溶液、纯化水和氯化钠溶液洗 涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，并且干燥以获得化合物4；
(10)将所述化合物4溶解在第四有机溶剂中以形成溶液E；
(11)将足够量的二乙胺添加到所述溶液E中以进行隔热反应，从而去除Fmoc保护基；
(12)在所述反应结束之后，将适当量的第五有机溶剂和纯化水添加到步骤(11)的反应 系统中以进行萃取，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩；
(13)通过甲苯:甲醇的洗脱系统对步骤(12)中在减压下获得的浓缩物进行层析纯化， 并且在减压下浓缩收集的洗脱液；
(14)在用第六有机溶剂将步骤(13)中在减压下获得的浓缩产物溶解之后，过滤，并且 在减压下浓缩滤液；
(15)真空干燥在步骤(14)中在减压下获得的浓缩产物以获得一甲基澳瑞他汀 E即MMAE。

Monomethyl auristatin E (MMAE, SGD-1010)是合成的抗肿瘤药，其与单克隆抗体(MAB)有关。它也是一种能够破坏微管的试剂。

耦合到cAC10时，MMAE在CD30在体外，与抗-CD79b抗体耦合时，抗-CD79b-vcMMAE对一大组NHL细胞系具有非常有效且广泛的活性。与抗-HER2抗体耦合时，hertuzumab-vc-MMAE能够被充分吸收，并有效杀死HER2过表达的肿瘤细胞。

在Karpas 299 ALCL模型中，cAC10-vcMMAE (1 mg/kg, i.v.)诱导完全的，持久的肿瘤退化，而游离MMAE (0.36 mg/kg)不会产生可检测的抗肿瘤活性。在NHL小鼠异种移植模型中，抗-CD79b-vcMMAE (7 mg/kg, p.o.)显著导致持续完全的肿瘤消退。