N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-D]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺

Amuvatinib (MP-470)是一种有效的，作用于c-Kit， PDGFα和Flt3的多靶点抑制剂，IC50分别为10 nM， 40 nM和81 nM。Phase 2。 MP-470作用于MiaPaCa-2, PANC-1, 和GIST882细胞，具有毒性，IC50为1.6 μM 到 3.0 μM。MP-470也结合且抑制一些 c-Kit 突变型, 包括 c-Kit^K642E, c-Kit^D816V,和c-Kit^K642E/D816V。 MP-470的盐酸盐也抑制一些 c-Kit突变型,包括 c-Kit^D816V, c-Kit^D816H, c-Kit^V560G, 和 c-Kit^V654A,及Flt3 突变型(Flt3^D835Y) 和两种PDGFRα 突变型 (PDGFRα^V561D 和 PDGFRα^D842V), IC50 为10 nM 到 8.4 μM。MP-470盐酸盐有效抑制OVCAR-3, A549, NCI-H647, DMS-153, 和 DMS-114细胞增殖, IC50 为 0.9 μM–7.86 μM。 MP-470 (1 μM) 作用于MDA-MB-231细胞，抑制AXL的酪氨酸磷酸化。 MP-470 作用于LNCaP和PC-3,而不是DU145 细胞，具有毒性， IC50 分别为 4 μM 和 8 μM, 且在10 μM处有点增殖。MP-470 (10 μM) 作用于LNCaP细胞，使细胞周期在G1期停滞，且降低 Akt 和 ERK1/2磷酸化。 MP-470 (10 μM)作用于SF767细胞，抑制c-Met磷酸化，且使细胞对 辐射敏感。MP-470 (10 μM)和辐射联合处理，抑制 GSK-3β 活性, 诱导凋亡，且可能通过抑制Rad51而破坏dsDNA b断裂修复。 MP-470(10 mg/kg-75 mg/kg通过腹腔注射或 50 mg/kg-200 mg/kg 通过口服处理) 处理携带HT-29, A549,和SB-CL2细胞的小鼠移植瘤模型，抑制肿瘤生长。 MP-470（20 mg/kg）和Erlotinib 联用处理携带LNCaP移植瘤的小鼠，显著抑制肿瘤生长。 Amuvatinib (MP-470, HPK 56) 是一种有效的，作用于c-Kit、PDGFα和Flt3的多靶点抑制剂，IC50分别为10 nM、40 nM和81 nM。Amuvatinib 可抑制c-MET和c-RET。Amuvatinib 还具有DNA修复蛋白Rad51抑制剂及抗肿瘤的活性。Phase 2。

Target	Value
c-Met ()
RAD51 ()
c-RET ()
c-Kit (D816H) ()	10 nM
PDGFRα (V561D) ()	40 nM

MP-470作用于MiaPaCa-2, PANC-1, 和GIST882细胞，具有毒性，IC50为1.6 μM 到 3.0 μM。MP-470也结合且抑制一些 c-Kit 突变型, 包括 c-Kit MP-470的盐酸盐也抑制一些 c-Kit突变型,包括 c-Kit MP-470 (1 μM) 作用于MDA-MB-231细胞，抑制AXL的酪氨酸磷酸化。 MP-470 作用于LNCaP和PC-3,而不是DU145 细胞，具有毒性， IC50 分别为 4 μM 和 8 μM, 且在10 μM处有点增殖。MP-470 (10 μM) 作用于LNCaP细胞，使细胞周期在G1期停滞，且降低 Akt 和 ERK1/2磷酸化。 MP-470 (10 μM)作用于SF767细胞，抑制c-Met磷酸化，且使细胞对 辐射敏感。MP-470 (10 μM)和辐射联合处理，抑制 GSK-3β 活性, 诱导凋亡，且可能通过抑制Rad51而破坏dsDNA b断裂修复。 ^[5,6]

MP-470(10 mg/kg-75 mg/kg通过腹腔注射或 50 mg/kg-200 mg/kg 通过口服处理) 处理携带HT-29, A549,和SB-CL2细胞的小鼠移植瘤模型，抑制肿瘤生长。 MP-470（20 mg/kg）和Erlotinib 联用处理携带LNCaP移植瘤的小鼠，显著抑制肿瘤生长。

实施例21: 将4-(苯并[4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酸（200 mg，0.79 mmol）和吡啶（0.5 mL，7.9 mmol）溶于二氯甲烷（20 mL）中，搅拌下缓慢加入N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基甲基)氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液（20 mL）。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入甲醇以淬灭过量的硫光气。减压浓缩除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用5%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。收集目标馏分，浓缩后得到粗产物，进一步通过二氯甲烷/己烷重结晶纯化，得到白色固体产物（150 mg，收率37%）。产物结构经1H NMR（CDCl3, 300 MHz）和FAB HRMS确认，符合预期。元素分析结果与理论值相符。

参考文献：

[1] Patent: WO2005/37825, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 62-63