5-[[7-[3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基]-4-喹唑啉]氨基]-N-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-乙酰胺

Barasertib (AZD1152-HQPA)是一种高度选择性的Aurora B抑制剂，IC50为0.37 nM，作用于Aurora B比作用于Aurora A选择性高3700倍左右。Phase 1. AZD1152作用于Aurora B比作用于Aurora A选择性高3000多倍，IC50为1.368 μM。AZD1152作用于50种其他丝-苏氨酸和酪氨酸激酶，包括FLT3, JAK2, 和 Abl活性更低。AZD1152 抑制造血恶性细胞增殖，如HL-60, NB4, MOLM13, PALL-1, PALL-2, MV4-11, EOL-1, THP-1, 和K562细胞，IC50为3-40 nM,效果比另一种Aurora激酶抑制剂ZM334739高100多倍，IC50为3-30 μM。AZD1152抑制MOLM13和MV4-11细胞克隆生长，IC50分别为1 nM和2.8 nM,也抑制新分离的抗Imatinib的白血病细胞，IC50 为1-3 nM, 比作用于骨髓单核细胞更有效，IC50>10 nM。AZD1152 诱导携带 4N/8N DNA的细胞累积，随后凋亡，这种作用存在剂量和时间依赖性。 AZD1152 按25 mg/kg剂量单独处理MOLM13移植瘤，显著抑制肿瘤生长，平均肿瘤体积从1261 mm³ 降低到 71 mm³，且平均肿瘤重量从583 mg降低到78 mg, 观察到坏死组织被吞噬细胞浸润。此外, AZD1152 每天按10-150 mg/kg剂量处理多种人类实体移植瘤，包括 结肠癌，乳腺癌，和肺癌，显著抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。 Barasertib (AZD1152-HQPA, AZD2811, INH-34) 是一种高度选择性的Aurora B抑制剂，无细胞试验中IC50为0.37 nM，作用于Aurora B比作用于Aurora A选择性高3700倍左右。

Target	Value
Aurora B (Cell-free assay)	0.37 nM

AZD1152作用于Aurora B比作用于Aurora A选择性高3000多倍，IC50为1.368 μM。AZD1152作用于50种其他丝-苏氨酸和酪氨酸激酶，包括FLT3, JAK2, 和 Abl活性更低。AZD1152 抑制造血恶性细胞增殖，如HL-60, NB4, MOLM13, PALL-1, PALL-2, MV4-11, EOL-1, THP-1, 和K562细胞，IC50为3-40 nM,效果比另一种Aurora激酶抑制剂ZM334739高100多倍，IC50为3-30 μM。AZD1152抑制MOLM13和MV4-11细胞克隆生长，IC50分别为1 nM和2.8 nM,也抑制新分离的抗Imatinib的白血病细胞，IC50 为1-3 nM, 比作用于骨髓单核细胞更有效，IC50>10 nM。AZD1152 诱导携带 4N/8N DNA的细胞累积，随后凋亡，这种作用存在剂量和时间依赖性。

AZD1152 按25 mg/kg剂量单独处理MOLM13移植瘤，显著抑制肿瘤生长，平均肿瘤体积从1261 mm此外, AZD1152 每天按10-150 mg/kg剂量处理多种人类实体移植瘤，包括 结肠癌，乳腺癌，和肺癌，显著抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。

以化合物（CAS:722544-46-9）和N-乙基乙醇胺为原料，合成2-(5-((7-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的一般步骤如下：首先，在惰性气氛（如氮气保护）下，将2-(3-{[7-(3-氯丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-1H-吡唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺和N-乙基乙醇胺溶解于N,N-二甲基乙酰胺中。随后，在搅拌下将反应混合物加热至90℃，并维持此温度反应12-16小时（最佳为12小时）。反应完成后，将混合物冷却至约85℃，并缓慢加入水以保持温度在80-85℃之间。调整混合物温度至80℃，加入预期产率约1%的晶种以诱导结晶。在接下来的约20小时内，将混合物缓慢冷却至20℃，以确保产物以所需晶型析出，且晶体大小适宜以便于过滤。过滤收集产物，依次用水/N,N-二甲基乙酰胺混合液和乙腈洗涤，并进行适当的脱液处理，得到水合形式的产物。随后，将滤饼用温乙腈（约40℃）浆化约2小时，再次过滤，用乙腈洗涤，最后在真空或氮气流下干燥，得到几乎无水的2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]丙氧基}-喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，为灰白色固体，收率85-90%。产物经1H-NMR（DMSO-d6）和质谱（+ve ESI）确认，特征信号和分子离子峰分别为：1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.47 (pr d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.25 (t, 3H); MS (+ve ESI): m/z 508.4 (M + H)+。

参考文献：

[1] Patent: US2007/270384, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 9; 11

[2] Patent: WO2007/132227, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 26; 30

[3] Patent: WO2007/132215, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 25-26

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 9, p. 2213 - 2224

[5] Patent: WO2007/132215, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 19