阿戈美拉丁

在庚酸和苄胺催化下，7-甲氧基-1-四氢萘酮(Ⅱ)与氰乙酸缩合得到了(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈(Ⅲ)；然后以5%Pd/C(Pd质量分数为5%)为催化剂，丙烯酸烯丙酯(Ⅶ)为氢受体，化合物Ⅲ经芳构化-还原“一锅煮”，先制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(Ⅳ)，不需分离直接加入甲酸铵为氢供体，制备(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(Ⅴ)。芳构化反应优化条件为：Pd/C用量为5.0%(以Ⅲ的质量计)、n(Ⅲ)∶n(Ⅶ)=1.0∶1.1、回流反应时间4.0 h。在上述反应条件下，Ⅲ的转化率为100%，Ⅳ的选择性为92.12%。在n(Ⅲ)∶n(甲酸铵)=1∶4、反应温度70℃、反应时间2.0 h的还原反应优化条件下，中间体Ⅴ的收率为83.47%。最后，中间体Ⅴ与盐酸反应制得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐(Ⅵ)，Ⅵ与乙酰氯反应得到阿戈美拉丁(Ⅰ)，反应总收率为64.72%。该工艺经千克级放大实验，反应总收率为60.66%，产物纯度为99.86%。

阿戈美拉丁治疗抑郁症能够降低焦虑、抑郁情绪。褪黑素是一类内分泌激素，能起到镇静、促进睡眠的效果，但该激素半衰期短，用于失眠效果有限。它能够对视交叉上核褪黑素MT1/MT2受体起到激活作用，恢复生物节律，进而起到改善睡眠质量的作用。另外该药物还能拮抗5-HT2C受体，提升前额叶皮质5-HT、多巴胺（DA）等神经传递，产生抗抑郁、焦虑作用。并且，基于它的药理学机制，其对肾上腺素、DA、组胺能等受体无亲和作用，并对中枢神经系统无负面影响，用药安全性较高。 经阿戈美拉丁治疗可有效提高患者睡眠质量。它亦是褪黑素（MT）受体激动剂，其凭借与褪黑素受体MT1、MT2有良好的亲和力，可抑制环腺苷酸合成和视交叉上核的神经元点燃率，使其产生类似于褪黑素效应，而这种效应可降低患者在睡眠期间的觉醒次数，延长有效睡眠时间，继而有效改善围绝经期综合征患者睡眠情况 阿戈美拉丁可诱导因激酶介导的蛋白磷化所产生的级联反应，使与其相对应的神经递质得以大量释放，促进大脑内重要区域的神经可塑性生成适应性变化，有效逆转围绝经期综合征患者所存在的生物节律紊乱情况，进而提高患者睡眠质量。经过与帕罗西汀联合治疗均可有效调节患者内分泌激素水平，促进患者病情好转。

阿戈美拉丁是新型5-HT受体拮抗剂和褪黑素受体激动剂，通过提高脑内5-HT、NE及多巴胺水平，改善抑郁症状，并能正向调整睡眠，延长睡眠时间，减少觉醒次数。研究显示，新型抗抑郁药阿戈美拉汀起效快，对伴有失眠、焦虑、抑郁症临床疗效显著。巴戟天寡糖联合其治疗脑梗死后抑郁疗效显著，值得临床推广。