贝组替凡

贝组替凡也被称为3‑[(1S,2S,3R)‑2,3‑二氟‑1‑羟基‑7‑甲基磺酰基‑茚满‑4‑基]氧基‑5‑氟‑苄腈或MK‑6482，它是一种具有优异体外效力、药代动力学特性和/或在小鼠模型中的体内效力的新型HIF‑2α抑制剂，在晚期肾细胞癌的患者中已经表现出令人鼓舞的结果。

体外实验表明，贝组替凡可高效(KD在纳摩尔级)抑制HIF-2α/HIF-β异二聚体形成及与DNA结合活性，最终实现抑制HIF-2α靶基因表达的目的。该抑制剂的作用效果还具有较强选择性，尽管HIF-1α和HIF-2α蛋白序列具有高度同源性,但二者在PAS-B结构方面存在一定差别，因此它只抑制HIF-2α与HIF-1β结合并降低HIF-2α靶基因表达,而不影响HIF-1α生理功能。

2014年,佩洛顿治疗公司启动HIF-2α抑制剂针对晚期或转移性肾癌患者的临床试验。Ⅰ期临床实验对已接受至少一种靶向治疗的晚期肾透明细胞癌患者进行贝组替凡剂量递增测试，以从中鉴定出药物利用度和安全性最适浓度，为进一步开展临床实验提供推荐剂量。疗效方面,经过PT2385治疗，完全缓解为2%，部分缓解为12%，疾病稳定为52%,因此疾病控制率达到66%。 体外软琼脂生长实验和异种移植小鼠肿瘤模型测试发现，贝组替凡对一些VHL突变肾癌细胞系(如786-O和A498)敏感,但对另一些VHL突变肾癌细胞系(如769-P和UMRC-2等)则缺乏作用，进一步分析发现部分原发性耐药肾癌细胞存在p53基因突变,而获得性耐药的786-O也出现p53突变，提示p53信号通路异常可能是HIF-2α抑制剂耐药原因之一。 最常见不良反应为贫血,占比45%，这种不良反应被称为靶向毒性，主要源于HIF-2α靶基因之一为促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)，因此抑制HIF-2α不可避免造成红细胞生成受阻和贫血发生。其他常见不良反应为外周水肿(39%)和疲劳(37%)。使用贝组替凡进行的Ⅰ期临床实验也获得类似结论，55例晚期肾癌经PT2977治疗后，部分缓解24%,疾病稳定54%,疾病控制率达到78%，不良反应均为轻度,最常见也是贫血(35%)。