沙库巴曲缬沙坦钠

沙库巴曲缬沙坦钠是由诺华公司研发的抗心衰药物，为心血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的复方组合，主要用于射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ‑Ⅳ级，LVEF≤40％)成人患者，能够降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。它的结构式如下式：

一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括：(1)使(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐反应后得到沙库巴曲粗品，之后采用酸碱进行调节得到沙库巴曲游离酸，并形成沙库巴曲游离酸的丙酮溶液；(2)使(1)得到的沙库巴曲游离酸在丙酮和异丙醇的混合溶液中与缬沙坦、氢氧化钠进行反应，得到沙库巴曲缬沙坦钠；其中，步骤(1)中所述的采用酸碱进行调节包括依次采用柠檬酸水溶液调酸、采用氢氧化钠水溶液调碱、采用盐酸调酸；步骤(2)中所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.2mol/mL，能够高纯度、高收率得到产物，适合工业化生产。合成工艺如下图：

慢性心力衰竭是各类心血管病症的终末期，治疗期间常出现低血钠症，而钠离子水平下降会导致心肌细胞的舒张、收缩功能和渗透压下降，造成水肿，加剧了心力衰竭。目前将降低死亡率、改善心室重构等作为治疗原则，以利尿、限盐作为治疗的基础。沙库巴曲缬沙坦钠片是复方制剂，属于PRA受体G脑啡肽酶抑制剂，可降低醛固酮水平、加快血管扩张、促进尿钠排泄，是治疗的推荐药物。有研究显示，对比依那普利，应用沙库巴曲缬沙坦钠片治疗慢性心力衰竭，可提高患者的生存质量、减少死亡率。单一使用沙库巴曲缬沙坦钠片易出现血管性水肿、低血压、高钾血症等。因此，在使用此药物前先纠正电解质不足，同时在早期给予小剂量，若治疗中患者仍出现低血压应持续减少剂量或停用。 沙库巴曲缬沙坦钠可增强利钠肽系统，阻止利钠肽降解，发挥利钠利尿、降低肾素及醛固酮水平、扩张血管、抑制交感神经、抗心肌纤维化作用，从而改善左心室射血分数；且能预防心室重塑，改善心功能。比索洛尔能与血管平滑肌受体结合，且能选择性阻滞心脏β1受体，抑制心肌收缩，减少心排血量，减慢心率，降低血压，促进心功能恢复。两药联合通过不同作用机制，可达到降低血压，延缓心室重构，改善心功能效果，从而增强疗效。。 沙库巴曲缬沙坦钠（ARNI）是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲组成，同时具有抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重神经内分泌调节作用。ARNI既能够通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体并减少醛固酮的生成及释放，进而减轻血管收缩、水钠潴留和心脏重构作用，又能通过抑制NPS和缓激肽等多种血管活性肽的分解，发挥排水排钠、扩张血管、改善心肌重塑、抑制RAAS和交感神经系统等多种生物学作用，从而达到降压及改善心脏重构和心功能的作用。