盐酸左沙丁胺醇

盐酸左沙丁胺醇(Levosalbutamol Hydrochloride),化学名为4-[2-(叔丁氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚,是一种非常有效的肾上腺素类2受体激动剂,其扩张支气管作用明显,是目前临床治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者支气管痉挛及急性哮喘发作等的首选药物，为世界十大畅销单药。 盐酸左沙丁胺醇单剂量给药, 半衰期为1.5 h;而左旋体单剂量给药半衰期为3.3 h;两者分别多剂量给药, 其半衰期均为4 h左右。体外研究表明, 在肝胞质溶胶标本中, 左旋体与硫酸根的结合速率是右旋体的10～15倍, 当与右旋体共存时, 左旋体与硫酸根的结合率可能会相应的降低。消旋体口服、喷雾给药, 左旋体的代射速率是右旋体的10倍, 从而导致左旋体的血浆浓度较右旋体低2～3倍。临床、临床前研究表明在体内左旋体与右旋体不会相互转化。然而, 当受试者吸入给药时, 却出现与口服、喷雾给药相反的情况。 盐酸左沙丁胺醇作用于β-肾上腺素受体, 增大环磷酸腺苷的浓度, 激活环腺苷酸蛋白激酶, 促进了调节细胞内钙浓度基质的磷酸化, 从而起到诱导支气管平滑肌松弛的作用。体外研究表明其与β-受体的亲合力较右旋体强100倍, 由此证明了消旋体的生理学作用大部分是由左旋体提供, 右旋体的作用极少。 以对羟基苯乙酮(2)为原料,经羟甲基化、酰化得到2-乙酰氧基-5-乙酰基苄基乙酸酯(3),3经羰基位溴化制得2-乙酰氧基-5-(2-溴乙酰基)苄基乙酸酯(4),4经羰基不对称还原得到(R)-2-乙酰氧基-5-(2-溴-1-羟乙基)苄基乙酸酯(5),5在碱性条件下环合得到手性环氧(R)-2-乙酰氧基-5-(环氧乙烷-2-基)苄基乙酸酯(6),6与叔丁胺在无溶剂条件下回流制得目标化合物盐酸左沙丁胺醇(1),反应总收率为38.3%。

沙丁胺醇（Salbutamol）是一种手性化合物，存在左旋体（Levosalbutamol）和右旋体（Dextrorsalbutamol），盐酸左沙丁胺醇即为左旋体。体外研究表明，左旋沙丁胺醇与β2-受体的亲和力是外消旋体的2倍，是其右旋体的100倍。此外，左旋沙丁胺醇在体内的吸收率也高于右旋体，这使得其在治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）方面更加有效。然而, 目前国内临床上主要使用的仍然是消旋沙丁胺醇, 该药中右旋沙丁胺醇带来的头痛、头晕、心悸、手指颤抖等不良反应无法克服