布美诺肽
布美诺肽 性质
| 密度 | 1.43 |
|---|---|
| 溶解度 | 可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微）、水（轻微、超声处理） |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 3.37±0.70(Predicted) |
| 颜色 | 白色至类白色 |
| 序列 | Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-OH Asp-Lys |
| 稳定性 | 未重组的冻干粉应按照小瓶的说明冷藏保存。用抑菌水复溶后，冷藏溶液需30天内使用。如果使用缓冲溶液，稳定性会提高。 |
| InChIKey | FFHBJDQSGDNCIV-MLYCVURTNA-N |
布美诺肽 用途与合成方法
布美诺肽(bremelanotide)是由美国AMAG 制药公司和Palatin Technologies公司联合开发的一种用于治疗绝经前女性性欲减退症(hypoactive sexual desire disorder, HSDD)的药物，于2019年6月21日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Vyleesi。作为继氟班色林(flibanserin, 商品名Addyi)后FDA批准的第二个用于治疗机能减退女性性欲障碍的药物。
布美诺肽是一种环状黑皮质素多肽，它是α-黑素细胞刺激激素的合成多肽类似物，通过激活大脑内参与性反应的通路来发挥作用。这种药物能够调节与性欲和性欲唤醒反应有关的内源性黑皮质素通路，从而为绝经前女性性欲减退症（hypoactive sexual desire disorder, HSDD）的治疗提供了新的解决方案。它的作用机制涉及到与黑皮质素受体4（melanocortin-4 receptor, MC4R）的相互作用，这一受体在调节性功能中起着关键作用。通过激活MC4R，它能够促进一氧化氮的生成，进而增加性器官的充血，促进性欲。
皮下注射布美诺肽后,Cmax及AUC的均值分别为72.8 ng·mL-1和276 h·ng·mL-1。在0.3～10 mg剂量范围内，它的血浆药物浓度的增加低于剂量增加的正相关，皮下注射7.5 mg,达到血浆Cmax均值,相当于最大推荐剂量的4.3倍。
1 吸收
皮下注射布美诺肽达到血浆Cmax的时间(t max)约1.0 h(0.5～1.0) h,绝对生物利用度约100%,皮下注射部位是在腹部或大腿,不影响全身的药物接触量。
2 分布
它与人血清蛋白的结合率为21%，单次皮下注射，分布容积均值与标准差(standard deviation,S)为(25.0±5.8 ) L。
3 消除
单次皮下注射，终末端半衰期(t1/2)均值约2.7 h,范围(1.9～4.0) h。清除率(CL/F)均值与S为(6.5 ±1.0) L·h-1。
4 代谢
主要代谢途径通过环肽酰胺键多次水解。
5 排泄
皮下注射带放射性的布美诺肽后,从尿中回收64.8%的总放射性物质,从粪中回收22.8%的总放射性物质。
6 特殊人群的药动学
①肾损伤患者:单次皮下注射布美诺肽后,轻度肾损伤患者[肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR=60～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1 ]的AUC增加1.2倍;中度肾损伤患者[eGFR=30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1 ]的AUC增加1.5倍;严重肾损伤患者[eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1 ]的AUC增加2.0倍。②肝损伤患者:单次皮下注射布美诺肽后,轻度肝损伤患者(Child-Pugh A级:评分为5～6分),AUC0-inf增加1.2倍;中度肝损伤患者(Child-Pugh B级:评分为7～9分),AUC0-inf增加1.7倍;尚未对严重肝损伤患者对布美诺肽药动学参数的影响进行研究。
布美诺肽最常见的不良反应有恶心、呕吐、潮红、注射部位反应和头痛。此外，临床试验显示其在给药后会暂时提高患者血压，通常在 12 h 内消退。由于这种不良反应，它不能用于不受控制的高血压患者或已知心血管疾病的患者及风险人群。 以Wang Resin为固相载体，N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)和6-氯-1-羟基苯并三唑(Cl-HOBt)为缩合剂，依次将Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OAll)-OH和Fmoc-Nle-OH与树脂偶联，随后用乙酸酐将正亮氨酸(Nle)的裸露氨基乙酰化，脱除Lys和Asp的侧链保护基，加入缩合剂使氨基和羧基缩合，得到布美诺肽环肽树脂，经三氟乙酸裂解得到布美诺肽粗品，再经纯化、冻干得到布美诺肽。