依帕列净杂质

依帕列净( Empagliflozin)，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2 型钠葡萄糖协同转运蛋白( SGLT-2，sodium-dependentglucose cotransporter 2) 抑制剂。SGLT-2抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β 细胞功能和胰岛素抵抗。 依帕列净用于饮食结合运动未能取得充分血糖控制的2糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。不应用来治疗1 型糖尿病患者、血液或尿中酮类升高( 糖尿病酮症酸中毒)的患者、患有严重肾损伤、肾脏疾病终末期以及透析患者。 生理环境下，肾脏通过滤过和重吸收葡萄糖进入循环系以保持体内血糖平衡，而葡萄糖经肾小管腔入血，必须在葡萄糖协同转运蛋白的配合下，SGLT2 作为葡萄糖协同转运蛋白中钠葡萄糖协同转运蛋白一种形式，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。且该降糖效果不依赖于β 细胞功能，不受胰岛素抵抗的影响。 依帕列净不良反应发生率低，与安慰剂组相比，常见不良反应发生率为2%，包括泌尿道感染、女性生殖系统霉菌感染、上呼吸道感染、多尿、血脂障碍(剂量相关性的低密度脂蛋白增高) 、关节痛、男性生殖系统霉菌感染、低血糖( 当依帕列净联用胰岛素或磺酰脲类降糖药时，低血糖的发生率增高) 、恶心。其他小于2% 的不良反应常见于口渴(烦渴、多饮) 、血容量不足、肾功能损害。

以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化、傅克酰化反应、亲核取代、还原得中间体( S) -4-溴-1-氯-2-( 4-四氢:呋喃-3-基氧基-苄基) 苯，该中间体与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酸1，5-内酯经缩合、醚化、脱甲基得依帕列净，总收率29. 8%，纯度99. 13%，

依帕列净（empagliflozin）是一种钠葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂，为勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，商品名称Jardiance?，2014年8月1日，美国食品与药品管理局FDA正式批准勃林格殷格翰制药公司和礼来公司的Jardiance?（empagliflozin）用于治疗2型糖尿病，以改善成人患者血糖控制。empagliflozin是FDA批准的第三种SGLT-2抑制剂类药物。另外2种SGLT-2抑制剂类药物强生制药公司的Invokana?（坎格列净 canagliflozin）、阿斯利康和百时美施贵宝公司的Farxiga?（达格列净，dapagliflozin）已分别于2013年11月和2014年1月获得FDA批准。
empagliflozin向FDA的新药申请可谓一波三折。2014年3月，因勃林格一处empagliflozin生产工厂出现大颗粒污染事件，勃林格-礼来糖尿病联盟提交的empagliflozin新药申请遭到FDA拒绝。2014年6月，FDA根据3月份检查总结并充分审核勃林格提交的材料，确定勃林格药物生产工厂的质量管理及合规系统可接受后，才撤回了此前发布的警告函。而勃林格-礼来糖尿病联盟也于6月17日重新向FDA提交申请。
以上信息由chemicalbook的晓楠编辑整理。 FDA对empagliflozin的批准基于在近4500例2型糖尿病患者进行的7项临床试验结果，相比安慰剂组，所有服用empagliflozin患者的HbA1c水平显著降低。最常见的不良反应为尿道感染和女性生殖系统感染。
2014年3月21日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会建议批准钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂依帕列净（empagliflozin）用来治疗成年2型糖尿病患者。
2014年5月23日，欧洲药品管理局（EMA）批准empagliflozin在欧洲上市。
2014年6月16日，勃林格-礼来糖尿病联盟在举办的第74届美国糖尿病协会科学大会（ADA2014）上发布了empagliflozin 2项III期临床试验的最新数据。在一项为期2年的研究中，在二甲双胍基础上加用empagliflozin或格列美脲用于2型糖尿病成人患者治疗，结果显示，与格列美脲相比，empagliflozin降低HbA1c的幅度更大，而体重和血压治疗效果与格列美脲相当。另一项为期52周的研究，在高剂量胰岛素（有或无二甲双胍）仍无法充分控制血糖水平的2型糖尿病患者中进行，在每日多次胰岛素注射基础上加用empagliflozin或安慰剂，结果显示，与安慰剂相比，empagliflozin显著降低血糖水平和体重，同时可减少胰岛素使用剂量。两项研究中，empagliflozin的安全性与既往研究一致。
FDA相关通告写道，该药不应用于以下类型患者：1型糖尿病、血或尿酮体升高(糖尿病酮症酸中毒)、严重肾脏损害、终末期肾病或透析患者。最常见的副作用为尿路感染和女性生殖器感染。
empagliflozin可引起脱水和导致血压下降，进而导致患者头晕或昏厥以及肾功能下降。老年患者尤其是伴有肾功能受损和应用利尿剂的患者上述风险似乎更大。
FDA要求勃林格和礼来公司进行4项上市后研究：完成正在进行的心血管转归试验，儿科药代动力学及药效学的试验、儿科安全和有效性试验，针对该药毒性的试验（尤其是对肾功能和骨骼以及生长发育的影响）。