波生坦一水物

波生坦是由瑞士Actelion公司研发的治疗肺动脉高血压药。本品为非选择性内皮素受体拮抗剂。能逆转内皮素-1的收缩血管 和促进细胞增殖，以及促血管纤维化等作用，还可通过调控其他一些生长 因子，影响血管壁平滑肌细胞膜的离子通道，发挥其作用。口服本品被认 为是治疗肺动脉高压的一线手段，适用于治疗Ⅲ期和Ⅳ期原发性肺动脉 高压或硬皮病引起的肺动脉高压。 波生坦为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂，高取代嘧啶衍生物或内皮素1 (ET-1)受体的竞争性阻断剂，与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑肌细胞中的内皮素受体B(ETB)结合。对于DOCA盐性高血压大鼠，长期给予波生坦，可缓解血压升高，抑制心肌肥大、血管周围和心内膜下纤维化以及肾、冠状及肠系膜动脉肥大。对 于心肌梗死后患慢性心衰大鼠，急性给予本品后可使平均动脉压显著且持久地下降，同时不出现心率增加，若与ACE抑制剂西拉普利联用，这种效果得以加强。一项类似研究显示，长期使用本品能抑制心肌重构，降低死亡率，其药效与ACE抑制剂相当;本品的治疗亦可增加心指数，降低心率，减少左心室纤维化及肥大。对由主动脉-腔静脉瘘所致充血性心衰大鼠的研究表明，本品可以显著提高肾血流量。对冠脉微栓塞所致心衰狗，急性或慢性给予本品，均可降低肺动脉压，防止左心室功能不全，减少左心室重构。本品对肺动脉高压的疗效源自于其对肺的血管舒张、抗纤维化和抗炎等综合效应。对由慢性缺氧所致肺动脉高血压大鼠模型，无论预防性或治疗性给予该药，均能减少右心室肥大，阻止肺动脉重构，且显著减缓肺动脉高压的进展。致纤维化和致炎作用，在肺动脉高血压(PAH)患者的血浆和肺组织中浓度较高。ET-1在肺循环中的阻断作用可使肺血管抗性降低以及减弱慢性高血压对血管的重塑作用。 用于治疗休息或轻微运动时(功能状态评分为Ⅲ级或Ⅳ级)出现呼吸困难症状的肺动脉高血压(PAH)患者以及改善运动耐力及相关症状。 在本品治疗病人中发生率低于1%的不良事件为：碱性磷酸酶增加、过敏性休克、厌食、腹水、哮喘、房室传导阻滞、血尿素增加、支气管痉挛、心跳停止、中枢神经系统阻抑、脑血管病、胸痛(非心脏)、凝血时间延长、凝血时间缩短、结膜炎、膀胱炎、脱水、皮炎、注意力失调、皮肤干燥、十二指肠溃疡、排尿困难、瘀斑、湿疹等。 内皮素受体阻断剂

将2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯和吡啶-2-羧酰脒盐酸盐，加入到金属钠的无水甲醇溶液中，室温搅拌，经处理得到5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)-吡啶-4,6-二醇。该二醇和N,N-二异丙基-N-乙基胺及五氯化磷一起回流，产物用乙酸乙醇提取，经处理得到4,6-二氯-5-(2- 甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶。该化 合物溶于二甲亚砜，加入对叔丁基苯磺酰胺，反应后处理得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(２-甲氧基苯氧基)-2-(吡啶-2-基)吡啶-4-基]苯磺酰胺。将苯磺酰胺和钠及乙二醇在110 ℃ 共热，经用乙酸乙酯提取、洗涤、干燥、减压浓缩得到波生坦。