色瑞替尼（LDK378）

肺癌是导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占到了肺癌病例的85%-90%，其中2%-7%病例由ALK基因的重排（rearrangement）所驱动，导致癌细胞的加速生长。尽管ALK+NSCLC群体的临床治疗已取得显著进展，但病情恶化往往是不可避免的，因此需要更多的治疗选择。
色瑞替尼（LDK378）是由诺华制药研发的一种新型的ALK抑制剂（ALKi），商品名Zykadia，曾用代码LDK378，2014年4月29日获FDA加速批准上市，用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞型肺癌（NSCLC）。不管是检测酶反应，细胞分析还是克唑替尼（CRZ）耐药性动物模型，结果都显示它比CRZ更为有效。2013年9月27日，色瑞替尼因此适应症被授予孤儿药地位。
早先NEJM报道，既往接受过克唑替尼治疗的80例患者中，总体有效率为56%。研究人员还观察到，无论是否有ALK耐药突变，ceritinib色瑞替尼都有效。在每日至少接受400mg ceritinib治疗的NSCLC患者中，中位无进展生存期为7个月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括接受克唑替尼治疗后已有疾病进展的患者，无论是否出现ALK耐药突变，Ceritinib色瑞替尼高度有效。
无论从用药依从性还是现有的有效性结果来看，都将对辉瑞的新明星药crizotinib产生重大影响。

图1为色瑞替尼结构式。 色瑞替尼（Certinib）这种新型的ALK抑制剂对晚期患者有高度活性。
克唑替尼耐药是ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者治疗中的一个主要问题。这种耐药通常会发生于克唑替尼用药治疗的1年内。其中1/3患者的抗药性是由ALK酪氨酸激酶基因突变或ALK基因扩增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂的一种，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰岛素样生长因子1受体。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。
为了进一步评估色瑞替尼的安全性和疗效，研究者进行了一项剂量递增的I期试验以及扩大研究。共130例ALK基因重组的实体瘤患者参与，59例进行剂量递增性试验，另71例进行扩张性试验。色瑞替尼用药剂量为50mg/天，21天一周期，每6周重复一次。
试验中有122例非小细胞肺癌，83例(68%)曾接受过克唑替尼的治疗。色瑞替尼的最大耐受剂量为750mg/日，量限制性毒性效应包括腹泻，呕吐，脱水，转氨酶升高及血磷酸盐过少。最常见3或4级毒性反应是血清转氨酶水平上升、腹泻和脂肪酶水平上升。试验中4例间质性肺病、1例3级QT间期延长。8例(6%)因药物毒性反应中止治疗。在750mg/日最大剂量下，76例（62%）至少接受一次经药物剂量减少的调节。总反应率为58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反应率为59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反应率为56%。
研究发现，色瑞替尼对克唑替尼耐受的中枢神经系统病变NSCLC同样有反应。色瑞替尼用于经克唑替尼治疗的NSCLC患者的中位无进展生存期为6.9个月，而用于未经克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为10.4个月。对部分患者进行初步的分子学分析发现，不论色瑞替尼的耐药机制是ALK依赖性还是非ALK依赖性，它都对大部分患者具有临床效益。这个发现提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶点，它有可能作用于一个未知的但与耐药性相关激酶，由此看来克唑替尼的耐药是能够被克服的。 色瑞替尼（Ceritinib）是一种间变淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断蛋白促进癌细胞的发展，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，用于既往应用过克唑替尼的转移性ALK阳性NSCLC患者，能够克服克唑替尼耐药性。与克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰岛素样生长因子1）受体。 ALK阳性转移性非小细胞肺癌。
有关非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物色瑞替尼的适应症，克唑替尼耐药，作用机制，合成方法，专利情况由Chemicalbook的晓楠编辑。 口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可预测、可控的。在 97％～100％的色瑞替尼受试者中出现 过 治 疗 相 关 的 不 良 事 件。 在 ASCEND-1、AS-CEND-2 和 ASCEND-4 中，色瑞替尼受试者中最常见不良事件（发生率＞40％）为腹泻（80％～87％）、恶心（69％～83％）、呕吐（61％～66％）；最常发生的 3～4 级不良事件（发生率≥5％）为转氨酶升高[丙氨酸转氨酶（ALT）：17％～31％；天冬氨酸转氨酶（AST）：5％～17％]、腹泻（5％～6％）等。与色瑞替尼相关的不良事件通常为 1～2 级，可通过中断或减少药物的剂量来缓解，且较少（2％）引起治疗中止。在 ASCEND-4 中记录了色瑞替尼组与化疗组各不良事件的发生率，色瑞替尼组发生率较高的不良事件为腹泻（85％）、恶心（69％）、呕吐（66％）和转氨酶（ALT：60％，AST：53％）升高，化疗组发生率较高的不良事件为贫血（35％）。

香港特区肿瘤中心专家指出，服用色瑞替尼，每天1次，750mg(5片)。空腹口服，口 服直至疾病进展或不可耐受。与克唑替尼一样，服药期间不能饮用葡萄汁和柚子汁。服用 色瑞替尼还应注意以下事项。
1、严重和持续胃肠道毒性:38%患者由于发生腹泻恶心呕吐或腹痛需要调整剂量。如 止吐药或止泻药无反应，应减低剂量。
2、肝毒性: Zykadia 或有肝毒性，至少每月检查肝功。出现肝损伤时考虑暂停、减低 剂量或永久终止Zykadia治疗。
3、间质性肺疾病（IID）/肺炎:4%患者发生，诊断有治疗相关ILD/肺炎应永久终止 Zykadia治疗。
4、QT间期延长: Zykadia可能导致QTc间期延长。要监视患者的心电图和电解质情况。 若患者有充血性心衰，缓慢性心律失常，电解质异常，或患者正在使用已知延长QTc间期 药物的话，则不给药或减低剂量，或永久终止Zykadia治疗。
5、高血糖: Zykadia或致高血糖。监视血糖水平，并服用抗高血糖药物。如果无法控 制血糖，考虑不给药或降低剂量，或永久终止Zykadia治疗。
6、心动过缓:Zykadia或致心动过缓，定期监视心率和血压，若无法控制，则不给药 或降低剂量，或永久终止Zykadia治疗。
7、胚胎胎儿毒性:Zykadia可能危害胎儿，告知女性服药期间做好避孕措施。

色瑞替尼（Ceritinib）用于经克唑替尼（crizotinib）治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
色瑞替尼的合成用汇聚法，先合成两个分子量接近的片段，然后将两个片段拼接而成。第一个片段从化合物1开始，硝化后用异丙醇经SNAr反应得到2,2和3经Suzuki偶联后PtO2催化氢化还原硝基后成盐得到片段4。另外一个片段从化合物5开始用异丙硫醇同样经SNAr反应，再氧化硫醚到砜，后还原硝基得到6,6与7经SNAr反应得到8。这里顺便提一句，7中有三个氯，如果是SNAr反应的话，论反应活性4位氯大于2位氯远远大于5位氯，这是由SNAr反应邻，对位需要吸电子基团决定的。化合物8就是第二个片段，与化合物4再经SNAr反应后经过碱性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反应设计很有技巧，通常情况二级脂肪胺的亲核性大于苯胺，在化合物4中，二级胺变成盐酸盐，从而大大降低其活性，所以和8反应时，是苯胺反应，而不是二级脂肪胺。

图2为色瑞替尼合成路线图。 美国专利号码: US7153964，US7893074，US7964592，US8039474，US8039479，US8377921，US8703787。
专利有效期:
2021年2月26日(US7153964)
2026年4月25日(US7893074)
2027年1月13日(US7964592)
2030年6月29日(US8039474,US8039479)
2027年11月20日(US8377921)
2032年4月29日(US8703787)
专利所属公司：诺华制药。