尼尔雌醇的制备

背景及概述^[1][2]

尼尔雌醇（Nilethylenol），又名戊炔雌三醇，化学名为3-(环戊基氧基)-19-去甲-17-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16α,17α-二醇，属于雌三醇衍生物；已烯雌酚（Diethylstilbestrol），又名丙酸己烯雌酚，化学名为(E)-4,4'–(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚，是人工合成的非甾体雌激素类药物，属长效缓释雌激素类药物。尼尔雌醇主要用于治疗绝经妇女雌激素缺乏引起的症状，围绝经期综合期综合征、老年性阴道炎和萎缩性尿道炎，预防绝经后的心血管疾病，预防骨质疏松症等。

现有技术中，通常以雌酚酮为原料制备尼尔雌醇的路线，反应路线长，且反应过程中产生大量17β-乙炔化物构型，需用缩丙酮反应及柱层析等手段进行分离，分离操作复杂、产率低，纯度低，导致反应十分不经济，成本增加。

制备^[2]

制备尼尔雌醇：

配制质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液：称取碳酸氢钠2.7g放入烧杯内，加入饮用水87.3ml，溶清，配制成质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液。

步、缩酮反应

在500ml反应瓶内投入178ml丙酮、120g乙炔化物，开启搅拌下，投入0.98ml高氯酸，搅拌15分钟，静置3小时。开启搅拌，将上述配制的质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液滴加入反应体系内(注意控制滴加速度，以防大量气泡产生导致冲料)；滴加完毕后，继续搅拌5分钟，静置1小时；过滤，滤饼用饮用水淋洗3遍，直至洗涤液为中性，如果洗涤液的pH＞7，则继续用水洗涤，直至洗涤液为中性，滤饼真空烘干至恒重，烘干温度50～70℃，真空度≤-0.08MPa，得到含缩酮的混合物。经检测，所得含缩酮的混合物中，17α-乙炔化物的纯度为60％。

第二步、一次精制

往250ml反应瓶内投入164.4ml1,2-二氯乙烷、30g步的含缩酮的混合物，搅拌条件下，加热至83.5±3℃，保温回流30分钟，反应体系用循环水冷却到室温，保温1小时，静置15小时以上；然后过滤、抽干，滤饼用12ml体积比为4:1的二氯乙烷：乙酸乙酯的混合溶剂淋洗，再真空烘干至恒重，烘干温度为50～70℃，真空度≤-0.08MPa，得到约18g17α-乙炔化物粗品。经检测，所得17α-乙炔化物粗品中17α-乙炔化物的纯度85％。

第三步、二次精制

(1)、往1000ml反应瓶内投入660ml无水乙醇，搅拌条件下，依次投入18g第二步的17a乙炔化物粗品、6g活性炭，78℃左右回流脱色1小时；趁热过滤，所得滤饼用热无水乙醇洗涤，并将洗涤液并入滤液；所得滤液减压浓缩至干，并用30ml乙酸乙酯带一次，继续浓缩至干后，投入12ml二氯乙烷，打碎瓶中晶体，搅拌均匀，静置过夜；过滤、抽干，再用12ml二氯乙烷洗涤滤饼，继续抽干。

(2)、重复步骤(1)，得到的滤饼真空烘干至恒重，烘干温度50～70℃，真空度≤-0.08MPa，得到约11g17α-乙炔化物精品。经检测，所得17α-乙炔化物精品中17α-乙炔化物的纯度为98％。

第四步、醚化反应

将9.8ml无水乙醇和9.8ml溴代环戊烷混合均匀，配制成体积比为1:1无水乙醇-溴代环戊烷混合溶剂。

(1)、反应瓶内投入12.6g无水碳酸钾、176ml无水乙醇，搅拌下投入5g17α-乙炔化物精品，加热至78℃左右，保持体系回流搅拌1小时；然后保持体系处于微回流状态，将上述配制的19.6ml无水乙醇-溴代环戊烷混合溶剂滴加到反应瓶中，控制滴加时间为1小时左右；滴加完毕后，继续回流反应5小时。取样做HPLC分析，若17α-乙炔化物的原料峰>10％，则继续保温回流反应，每1小时取样检测，直至17α-乙炔化物的原料峰≤10％，停止反应。

(2)、反应结束后，将反应体系降温至室温，静置；漏斗内铺5g氧化铝，过滤，滤饼每次用20ml热无水乙醇洗涤，共洗涤2次，洗涤液并入滤液，所得滤液经减压浓缩至干，然后再加入10ml无水乙醇，继续减压浓缩至干，搅碎晶体，重复加入10ml无水乙醇，继续减压浓缩至干后，降温至室温，得到醚化产物。

(3)、将步骤(2)中的醚化产物加入2ml石油醚，搅碎晶体，过滤，抽干后，用4ml体积比为2:1的石油醚-无水乙醇混合溶剂充分洗涤一次，抽干。再用2ml体积比为2:1的石油醚-无水乙醇混合溶剂充分洗涤一次，抽干，得到固体Ⅰ。然后用70ml二氯甲烷溶解上述固体Ⅰ，得到二氯甲烷相，每次用140ml纯化水洗涤二氯甲烷相，共洗涤3次，直至水相检测为pH中性。

分离出二氯甲烷相，并在二氯甲烷相中加入20ml丙酮、3g无水硫酸钠、0.7g活性炭，搅拌0.5小时，过滤，所得滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤，洗涤液并入滤液，所得滤液减压浓缩至干，然后将体系降温至室温，加入2ml石油醚，打碎晶体后，静置。过滤，抽干后，先用4ml体积比为2:1的石油醚-无水乙醇混合溶剂充分洗涤一次，抽干，再用2mlL体积比为2:1的石油醚-无水乙醇混合溶剂充分洗涤一次，抽干，得到尼尔雌醇粗品，不干燥直接投入下一步骤。

第五步、产品精制

(1)、反应瓶内依次投入28ml乙酸乙酯、第四步制备的全部尼尔雌醇粗品、0.7g活性炭，回流脱色0.5小时，趁热过滤，用14ml乙酸乙酯洗涤滤饼，洗涤液并入滤液，所得滤液减压浓缩，并用7ml无水乙醇夹带两次，最后浓缩至干。

(2)、往步骤(1)浓缩至干的体系中加入2.8ml石油醚，搅匀，静置1～2小时，然后过滤、抽干，再用8.4ml体积比为2:1的石油醚-无水乙醇混合溶剂洗涤、抽干，所得滤饼真空烘干至恒重，烘干温度30～50℃，真空度≤-0.095MPa，得到约2g尼尔雌醇成品。经检测，所得的尼尔雌醇成品纯度为98.6％。

主要参考资料

[1] 康岚. (2000). 尼尔雌醇配伍利多卡因在绝经后妇女取iud的应用. 实用妇产科杂志, 16(2), 110-110.

[2] 刘志兰, 杨作强, 霍军伟, & 高建忠. (2000). 尼尔雌醇配伍刺五加治疗更年期综合征及骨质疏松症. 全国老年骨质疏松专题学术研讨会论文汇编.

[3] 陆湘云, & 颜本元. (1989). 尼尔雌醇治疗更年期综合征339例. 中国新药与临床杂志(3), 183-186.