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凉味剂WS-5的制备方法

发布日期:2019/9/25 10:13:06

概述[1][2]

凉味剂WS-5又叫N-(乙氧羰基甲基)-对烷-3-甲酰胺,N‑甘氨酸乙酯‑L‑薄荷甲酰胺,是一种薄荷酰胺类凉味剂。薄荷酰胺类凉味剂是传统凉味剂薄荷脑的衍生物,相对薄荷脑其具有更强的凉感和稳定以至于在食品、医药、日化、烟草等行业得到广泛的应用。

制备方法[1]

(1)傅克反应:0-5℃下,将AlCl3(666g,5mol)加入3000mL硝基苯中,通入光气(742g,7.5mol)后保温搅拌0.5小时,随后滴加伞花烃(335g,2.5mol),滴加过程控制反应温度在0-5℃,滴加 结束后保温反应约2小时至无HCl气体产生。反应结束后,脱除过量的光气和溶剂,减压蒸馏,收集67-70℃/200pa馏分,得2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯,304g,收率62%。

(2)缩合反应:2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的合成:

0-5℃下,将甘氨酸乙酯盐酸盐(222g,1.6mol)和20wt%NaOH(600g,3mol)液混合, 随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯(295g,1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000mL)。反应结束后,水洗(300mL*3),减压蒸馏,收集105-108℃/150pa馏分,374g,收率94.7%。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),4.50(m,1H),4.16 (d,J=15.6,2H),4.12(q,J=17.6,2H),3.12(t,J=17.0,1H),2.35(s,3H),1.32(t,J= 15.6,3H),1.22(d,J=17.0,6H).HRMS(ESI)m/z[M+H]+:calculated for[C15H22NO3]+: 264.3401.Found:264.3411.

(3)还原反应:2-(2-异丙基-5-甲基环己基甲酰胺基)乙酸乙酯的合成:

在高压釜中,将2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯(384g,1.46mol)溶于1000mL乙醇,加入3g氢化催化剂Pd-C(Pd含量为10wt%,康纳新型材料有限公司生产),随后通入氢气置换高压釜内气体3次后调节压力至50bar,于100℃下反应5小时。反应结束后经过滤、减压蒸馏,收集110-143℃/200pa馏分,经GC确定含DL-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯72.4wt%,新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体14.7wt%。异N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体11.2wt%,异新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体1.7wt%,中间体2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的转化率99.7%。

(4)将1000g步骤(3)的馏分进行减压精馏(精馏的理论塔板数为30,回流比为5: 1),收集150-152℃/10pa馏分得到L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙 酯和D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的对映异构体混合物,690g, 收率69%。

向30Kg上述D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯和L-N-[[5- 甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的对映异构体混合物中加入3Kg L-N-[[5- 甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯,加入夹套玻璃管内,用80小时从50℃降到 46℃时大部分液体固化结晶。随后用30小时将温度从46℃升至55℃,将液体分离后得L-N- [[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯14.7Kg,收率39%,ee值99.8%。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201210468727.3 薄荷酰胺类凉味剂的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710186205.7 一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法【公开】/一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法【授权】