凉味剂WS-5的制备方法

概述^[1][2]

凉味剂WS-5又叫N-(乙氧羰基甲基)-对烷-3-甲酰胺，N‑甘氨酸乙酯‑L‑薄荷甲酰胺，是一种薄荷酰胺类凉味剂。薄荷酰胺类凉味剂是传统凉味剂薄荷脑的衍生物，相对薄荷脑其具有更强的凉感和稳定以至于在食品、医药、日化、烟草等行业得到广泛的应用。

制备方法^[1]

(1)傅克反应：0-5℃下，将AlCl3(666g，5mol)加入3000mL硝基苯中，通入光气(742g，7.5mol)后保温搅拌0.5小时，随后滴加伞花烃(335g，2.5mol)，滴加过程控制反应温度在0-5℃，滴加 结束后保温反应约2小时至无HCl气体产生。反应结束后，脱除过量的光气和溶剂，减压蒸馏，收集67-70℃/200pa馏分，得2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯，304g，收率62％。

(2)缩合反应：2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：

0-5℃下，将甘氨酸乙酯盐酸盐(222g，1.6mol)和20wt％NaOH(600g，3mol)液混合， 随后滴加2-异丙基-5-甲基苯甲酰氯(295g，1.5mol)的甲基叔丁基醚溶液(1000mL)。反应结束后，水洗(300mL*3)，减压蒸馏，收集105-108℃/150pa馏分，374g，收率94.7％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(s,1H),7.23(s,1H),7.19(s,1H),4.50(m,1H),4.16 (d,J＝15.6，2H),4.12(q,J＝17.6，2H),3.12(t,J＝17.0，1H),2.35(s,3H),1.32(t,J＝ 15.6，3H),1.22(d,J＝17.0，6H).HRMS(ESI)m/z[M+H]+:calculated for[C15H22NO3]+: 264.3401.Found:264.3411.

(3)还原反应：2-(2-异丙基-5-甲基环己基甲酰胺基)乙酸乙酯的合成：

在高压釜中，将2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯(384g，1.46mol)溶于1000mL乙醇，加入3g氢化催化剂Pd-C(Pd含量为10wt％，康纳新型材料有限公司生产)，随后通入氢气置换高压釜内气体3次后调节压力至50bar，于100℃下反应5小时。反应结束后经过滤、减压蒸馏，收集110-143℃/200pa馏分，经GC确定含DL-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯72.4wt％，新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体14.7wt％。异N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体11.2wt％，异新N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯及其对映异构体1.7wt％，中间体2-(2-异丙基-5-甲基苯甲酰胺基)乙酸乙酯的转化率99.7％。

(4)将1000g步骤(3)的馏分进行减压精馏(精馏的理论塔板数为30，回流比为5: 1)，收集150-152℃/10pa馏分得到L-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙 酯和D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的对映异构体混合物，690g， 收率69％。

向30Kg上述D-N-[[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯和L-N-[[5- 甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯的对映异构体混合物中加入3Kg L-N-[[5- 甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯，加入夹套玻璃管内，用80小时从50℃降到 46℃时大部分液体固化结晶。随后用30小时将温度从46℃升至55℃，将液体分离后得L-N- [[5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]羰基]甘氨酸乙酯14.7Kg，收率39％，ee值99.8％。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201210468727.3 薄荷酰胺类凉味剂的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201710186205.7 一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法【公开】/一种L-薄荷酰胺类化合物的制备方法【授权】