吡哆醇的临床应用

背景及概述^[1]

吡哆醇又名维生素B6或抗糙皮病维生素，学名2-甲基-3-羟基-4，5-二羟甲基吡啶，俗名盐酸吡哆辛，通常用其盐酸盐为制剂，白色或微黄色结晶性粉末，熔点204—206℃(分解)。溶于水、乙醇和丙酮，微溶于乙醚。有酸苦味，在空气中稳定，遇日光渐变质，易升华。与氯化铁作用呈红棕色。存在于米糠、蔬菜、酵母、糖蜜、脂肪等中。可由甲氧基乙酸甲酯、丙酮与氰乙酸乙酯等合成。用于妊娠呕吐、放射病呕吐、异烟肼中毒及抗肿瘤药物胃肠道反应的防治，有时也用作糙皮病和他种营养不良的辅助治疗。

制剂规格与pH值^[2]

-注射液：1mL∶25mg；1mL∶50mg；2mL∶100mg。pH(50mg/mL)：3.8。

药理作用^[2]

本品在体内与ATP经酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，是某些氨基酸的氨基转移酶、脱羧酸及消旋酶的辅酶，参与许多代谢过程。适用于维生素B6缺乏的预防和治疗，防治异烟肼、环丝氨酸中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐、脂溢性皮炎等。亦可减轻秋水仙碱的毒性。

临床应用^[3]

(一)在急症医学中的应用

维生素B6参与氨基酸代谢，与中枢神经递质γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid，GABA)的合成有关，具有一定的解毒和解痉作用，近年来常被应用于急症的抢救。在综合治疗的基础上，采用大剂量维生素B6联合20AA复方氨基酸的新疗法，救治溴敌隆、毒鼠强等鼠药中毒以及创伤所致凝血障碍的出血患者，均取得了很好的疗效。静脉滴注大剂量维生素B6可显著提高小儿惊厥患儿的治疗总有效率，因此值得在临床推广使用。结核病患者在使用异烟肼治疗时。若不同时应用维生素B6，可能会引起异烟肼中毒，表现为糙皮病的典型病症、普通疾病的典型皮肤病和肠道疾病症状；对于急重度异烟肼中毒，也可采用静脉注射大剂量维生素B6的方法救。此外，大剂量补充维生素B6(50～100mg/d)可以提高危重病患者的免疫应答水平。

(二)在心血管疾病中的应用

维生素B6对一些心血管疾病患者有益。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是甲硫氨酸代谢的中间代谢产物，血浆中的Hcy水平异常升高时可损害内皮细胞和血管，是多种心血管疾病的风险因素。维生素B6可促进内皮细胞一氧化氮(nitricoxide，NO)的生物合成，降低血浆中的Hcy水平，常与叶酸联合治疗同型半胱氨酸血症及与之伴随的冠心病、高血压、脑梗死等一系列心脑血管疾病。

(三)在妇科疾病中的应用

维生素B6是GABA和5-羟色胺合成的辅酶，可降低神经兴奋性，使子宫平滑肌松弛，因而可有效治疗女性原发性痛经，且具有副作用小，成本低的优点。维生素B6也常常和其他药物组合成复方制剂，如Diclegis(琥珀酸多西拉敏-盐酸吡哆醇，为一种口服缓释片)对妊娠期女性的恶心和呕吐有效，具有良好的耐受性。大剂量维生素B6还可改变局部循环障碍，减少哺乳期妇女的乳汁，可用于回乳或缓解急性乳腺炎。此外，维生素B6对经前综合征、高催乳素血症、围绝经期综合征等妇科疾病也有一定的治疗作用。

(四)对维生素B6

依赖性癫痫的治疗小儿维生素B6依赖性癫痫是由于先天性代谢缺陷所致的维生素B6缺乏症，患儿对常规抗癫痫药不敏感，需终生服用药理剂量的维生素B6。患儿可口服维生素B625～200mg/d，推荐剂量为500mg/d。对于那些对维生素B6无反应的维生素B6依赖性癫痫症患者，可用5-磷酸吡哆醛进行治疗。

(五)其他

尚可见维生素B6被用于治疗腕管综合征、儿童自闭症、寻常性痤疮、白细胞减少症等疾病的报道。维生素B6还可预防卡培他滨所致的手足综合征。

用法用量^[2]

皮注、肌注或静脉给药：每次50～100mg，一日1次。用于环丝氨酸中毒的解毒时，一日300mg或300mg以上。用于异烟肼中毒解毒时，每克异烟肼给1g维生素B6静注。

适宜溶剂^[2]

静注：50～300mg溶于5%葡萄糖注射液20～40mL；静滴：1000mg溶于5%～10%葡萄糖注射液250～500mL。

给药速度^[2]

静注：4～6min；静滴：2～3h。

稳定性^[2]

碱性、高温、光线可加速维生素B6失活。

不良反应^[2]

大量应用可引起严重神经感觉异常，进行性步态不稳至足麻木、手不灵活，停药后可缓解，但仍软弱无力。

禁忌/慎用证^[2]

同时使用左旋多巴治疗的患者及婴儿惊厥者慎用。

药物相互作用^[2]

维生素B6降低左旋多巴治疗帕金森病的疗效，但对卡比多巴无影响。

注意事项^[2]

孕妇接受大量维生素B6，可致新生儿产生维生素B6依赖综合征；本品可引起尿胆原试验呈假阳性。

制备^[4]

1）N-乙氧草酰基-L-丙氨酸乙酯(2)

L-丙氨酸(纯度99.7％，45g，0.5mol)、工业草酸(178.5g，2.8mol)和95％乙醇(230ml)加至三口烧瓶中，加热回流至完全溶解。加入苯(100ml)后脱水酯化，直至分水器中无水分出并且反应液呈透明为止。常压回收苯、乙醇等溶剂，剩余物冷却后加入水(75ml)，分出有机层。水层用甲苯(100ml×2)提取，合并有机相，减压回收甲苯和反应中生成的草酸二乙酯，得到棕红色液体2(105.7g，96.4％)(文献：96％)。直接用于下步反应。

2）4-甲基-5-乙氧基噁唑(3)

如上所得2(30g，0.138mol)中加入甲苯(100ml)和三乙胺(74ml)，缓慢滴加三氯氧磷(13.4ml，0.144mol)。滴毕于80～90℃反应8h。冷却至室温，加入水(120ml)溶解固体，分出有机层，水层用甲苯提取，合并有机层和甲苯提取液，用水(100ml×2)洗涤，减压蒸除甲苯，剩余棕色液体中加5mol/L氢氧化钠溶液调至pH12以上，搅拌30min，减压蒸出乙醇和水，剩余物冷却至30℃，加5mol/L盐酸调至pH2.5，加热至60～70℃脱羧，至无气体放出为止。加5mol/L氢氧化钠溶液调至pH8，常压水蒸气蒸馏收集95～100℃馏出液。分出水层，用三氯甲烷提取，合并有机相，蒸除溶剂，得到淡黄色液体3(13.7g，79.4％)(文献：收率76.5％)。直接用于下步反应。

3）2-甲基-3-羟基-4，5-二甲酸二乙酯吡啶(5)

3(5.27g，41.5mmol)和4(14.3g，83mmol)的混合液于150℃反应5h，冷却至0℃，加入乙醚(50ml)，通入氯化氢气体(约30min)，析出沉淀，过滤，得到的类白色固体用乙醇-乙醚(1∶1)重结晶，得到白色固体5盐酸盐(9.37g，89.3％)，mp128～130℃(文献：收率88％，mp132～138℃)。加至饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中，用三氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥、过滤，滤液蒸除溶剂，得澄清液体5(8.2g，78.1％)。

4）盐酸吡哆醇(1)

0℃氮气保护下，在如上所得5(3.75g，14.8mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中分批加入四氢铝锂(2.8g，74mmol)，加热回流反应12h，冷却至0℃，缓慢加入水(约50ml)淬灭反应。减压蒸除四氢呋喃和水，剩余物用热无水乙醇(30ml×3)萃取，萃取相中通入氯化氢气体至饱和，减压蒸除乙醇至剩余体积约10ml，剩余物静置析晶，过滤，滤饼用乙醇重结晶，过滤，干燥后得类白色固体1(2.5g，82％)，mp200～202℃(文献：收率86.2％，mp203～204℃)。纯度95％(LC法)。

主要参考资料

[1] 化工产品辞典

[2] 中国女性百科全书·文化教育卷

[3] 维生素B6的应用和不良反应

[4] 盐酸吡哆醇的合成