舒更葡糖的应用进展

乙酰胆碱酯酶(acetycholinesterase,AChE)抑制剂(如新斯的明)作为拮抗神经肌肉阻滞药物(neuromuscular blocking agent,NMBA),在临床诊疗中较为常用。但AChE 抑制剂的应用尚存在一些缺点,诸如腺体分泌增加、窦性心动过缓、肌松残余风险等。舒更葡糖(sugammadex,SUG)可以高亲和性的、高选择性地对非去极化肌松药物进行包裹,在血浆中特异性地紧密结合成稳定螯合物,持续地顺着浓度差将神经肌肉接头处的NMBA转运至血浆,再经肾脏排出,快速降低血液和组织中NMBA浓度,使SUG可以高效地拮抗不同深度肌松。

关于SUG的作用机制、药代动力学特点、药物相互作用、安全有效性已有大量研究数据,其临床应用范围还在不断扩大,特殊患者和特殊情况下的应用在进一步深入和完善,本文通过查阅近年来SUG的相关临床文献,对其作用机制、药代动力学特点、临床应用及安全性和不良反应进行综述。

1 作用机制 

SUG的分子式为C72H104O48S8N8,相对分子质量为2178.006,天然γ-环糊精中每个葡萄糖分子第六碳位上的羟基被羟基硫代酸酯取代,所以SUG是一种人工合成的γ-环糊精。SUG具有亲脂性内腔和亲水性外缘,由8个葡萄糖分子所围成,其内腔大小可将氨基甾体类肌松药(如罗库溴铵、维库溴铵)进行包裹,而体积较大的苄异喹啉类肌松药(如顺式阿曲库铵、阿曲库铵和美库溴铵)分子而无法被SUG包裹。SUG具有带负电荷的羟基键,与甾体类肌松药带正电荷的季铵分子结合成1∶1的不易解离的螯合物结构,将其封装于环内。SUG在细胞外液中分布十分迅速,有效减少游离肌松药的血药浓度,迅速降低效应室的浓度,肌松药与烟碱样受体的结合迅速减少,且温度和PH不会影响其逆转肌松作用。SUG与罗库溴铵的聚合/解聚率高达25 000 000∶1,与维库溴铵为10 000 000∶1。

2 药代动力学 

SUG逆转肌松作用呈剂量依赖性,静脉注射 1~16 mg/kg后,起效时间平均为3 min,可呈现线性药代动力学,符合房室模型特点。血浆中,氨基甾体肌松药的游离浓度越低,SUG的浓度越高,拮抗肌松的效应越强。SUG具有较好的水溶性,不透过血脑屏障和胎盘,不与血浆蛋白结合,不经体内代谢,主要以原型经肾脏排出。24 h内约有92％排出体外。在肾功能正常的成年患者中,SUG的血浆清除率约为75~120 mL/min,消除半衰期约为2 h,成人的分布容积为11～14 L。

3 用法与用量 

需要逆转的神经肌肉阻滞应由罗库溴铵或维库溴铵引起。如果4个成串刺激(train of four stimulation,TOF)自发恢复至T2后,推荐静脉注射SUG 2 mg/kg; 在逆转深度神经肌肉阻滞时,当强直刺激后单刺激计数(post tetanic count,PTC)恢复至1~2时,推荐静脉注射SUG 4 mg/kg; 应用单剂量罗库溴铵1~2 mg/kg后需要立即逆转神经肌肉阻滞,推荐静脉注射SUG 16 mg/kg。

4 临床应用

4.1 逆转中度肌松

在临床试验中应用SUG逆转中度肌松时,把TOF作为肌松恢复评判指标。Blobner 等[1]进行的一项随机多中心的临床试验中,在T2出现时,一组患者给予SUG 2.0 mg/kg,另一组患者给予新斯的明0.05 mg/kg,2组TOF恢复到0.9所用时间分别为1.5 min和18.6 min。且SUG的起效时间比新斯的明更加稳定。由此说明,2 mg/kg的SUG可快速、有效地逆转罗库溴铵和维库溴铵的中度肌松。

4.2 逆转深度肌松

临床试验中常用PTC代替TOF,来反映神经肌肉阻滞程度很深情况下的神经肌肉阻滞深度。SUG逆转深度肌松时,明显比新斯的明迅速。Hristovska等[2]研究表明,PTC 1~2时予以SUG(4 mg/kg),TOF恢复至0.9的时间较新斯的明组(0.07 mg/kg)快(2.9 min vs 48.8 min)。由此说明,4 mg/kg的SUG可快速、有效地逆转罗库溴铵和维库溴铵的深度肌松。

4.3 用于特殊患者

SUG不在体内代谢,主要经肾脏排泄,其药代动力学特点使得临床应用SUG时相对安全,尤其是用于合并脏器功能障碍的、肥胖的、困难气道的、合并重症肌无力的患者,具有重要的临床意义。

4.3.1 SUG用于脏器功能障碍的患者

4.3.1.1 合并呼吸系统疾病的患者 合并呼吸系统疾病的患者全身麻醉后出现呼吸系统并发症的几率较高,主要表现为低氧血症、支气管痉挛、肺不张、肺炎等风险,当拮抗肌松不完全时,呼吸系统并发症的发生率更高,因此,围术期需要密切监测患者的呼吸功能。Amao 等[3]在一项纳入77例合并呼吸系统疾病患者的临床试验中,采用罗库溴铵进行麻醉诱导和维持,在苏醒期T2出现时分别静脉给予2组患者SUG 4 mg/kg和2 mg/kg,2组TOF T1/T4恢复到0.9的时间分别为1.8 min和2.1 min。Amao等[3]的研究结果表明,合并呼吸系统疾病的患者应用SUG是安全有效的。

4.3.1.2 合并心血管疾病的患者 应用AChE抑制剂(新斯的明)时常与抗胆碱能类药物合用,以降低其诸如心动过缓等不良反应。SUG不具有抗胆碱酯酶作用,也不需要阿托品,因此,它比新斯的明提供更大的心血管稳定性。Dahl等[4]在一项针对合并心血管疾病的患者行非心脏手术的临床试验中,2组患者在苏醒期T2出现时分别静脉给予SUG 2 mg/kg、4 mg/kg用于拮抗罗库溴铵,另外一组仅静脉给予安慰剂,观察指标为心率、血压、QTc间期等。SUG的2组患者,TOF T1/T4恢复到0.9时间均<2 min,显著快于安慰剂组。三组患者的心率、血压、QTc间期无显著差异。由此可见,SUG在合并心血管疾病的患者的非心脏手术中使用是安全有效的。SUG在各种心脏手术中的应用,尚且需要进一步的大量临床研究。

4.3.1.3 合并肝脏功能障碍的患者 SUG主要以原型经肾脏排出,故理论上支持SUG应用于肝功能障碍患者。Fujita等[5]在一项临床试验中,将术前存在轻到中度肝损害的患者作为试验组,健康患者作为其对照组。两组患者均使用SUG对罗库溴铵进行拮抗,结果发现试验组的罗库溴铵的使用量明显低于对照组,但2组肌松恢复时间无明显差异。目前尚无法解释这一结果,其安全性及有效性需要更多临床数据加以支持。

4.3.1.4 肾脏功能障碍的患者 SUG的药代动力学特点为不与血浆蛋白结合,不经体内代谢,主要以原型经肾脏排出,因此,其经肾排出的速度会受到肾功能影响。SUG的消除半衰期在肾功能正常的成年患者中约为2 h,在轻、中、重度肾功能损害的患者中分别约为4、6、19 h。Staals 等[6]报道,在一项纳入15例肾衰竭患者的试验中,在患者苏醒期T2出现时静脉给予SUG进行罗库溴铵拮抗,其TOF恢复到0.9的时间(2 min)比正常患者(1.65 min)稍长。即使高流量的血液透析可以清除SUG及其和罗库溴铵的复合物,但是由于药代动力学数据的缺乏,目前暂不推荐其用于肌酐清除率＜30 mL/min或者需要透析的患者。

4.3.2 用于肥胖患者 对于体质量指数(BMI)＞40 kg/m2行减重手术的肥胖患者,研究者研究了在理想体质量、20%校正体质量、40%校正体质量情况下,SUG剂量为2 mg/kg时,各组逆转罗库溴铵肌松作用的所需时间无统计学意义,表明应用理想体质量计算肥胖患者的SUG剂量是可行的[7]。

4.3.3 用于困难气道患者 大剂量静脉注射SUG可迅速实现深度神经肌肉阻滞的逆转,这对于临床上“不能插管,不能通气”(can't intubate,can't ventilate,CICV)的紧急情况或许是一种补救措施。某患者在舌癌放化疗后进行纤维支气管镜检查,在麻醉诱导中静脉予以罗库溴铵40 mg后发生了CICV事件,随后迅速予以SUG 400 mg,1 min后面罩通气情况好转[8]。这个案例提示大剂量静脉注射SUG可能是改善CICV事件的一种辅助干预措施。麻醉诱导中使用的肌松药、阿片类和镇静催眠类药物,它们均参与了CICV事件的发生,故单纯依靠SUG完全改善CICV事件是不明智的。

4.3.4 用于重症肌无力患者 重症肌无力患者对非去极化肌肉松弛药极为敏感,即使麻醉诱导和维持过程中减少非去极化肌松药的用量,苏醒期大量应用AChE抑制剂(如新斯的明)进行肌松拮抗,肌松残余的风险仍然存在,术后通气不足或需要再次气管插管的情况时有发生。Vymazal 等[9]报道,重症肌无力患者手术完毕后,在麻醉苏醒期应用SUG进行肌松拮抗,平均拔管时间为117 s,所有患者中48 h内无再次气管插管的情况发生。可见,SUG用于重症肌无力患者麻醉苏醒期安全有效。

4.3.5 用于儿童 国际循证医学协作组织允许SUG用于2~18岁患儿,逆转罗库溴铵导致的中度肌松时SUG的用量为2~4 mg/kg。目前,尚未开展2岁以下患儿的SUG临床试验,仅见于病例报道。Woloszczuk-Gebicka等[10]报道了1例9个月婴儿气管插管和面罩通气困难的病例,期间静脉给予了0.1 mg/kg维库溴铵,给予8 mg/kg SUG,25 s后婴儿恢复了自主呼吸。Franz等[11]总结了331例2岁以下患儿应用SUG的病例报告,在手术结束至出手术室的间隔时间比较中,新斯的明组(19.6 min)与SUG组(19.4 min)的结果相近; 在给予最后一次肌松药,至给予肌松药拮抗药后拔管的间隔时间比较中,新斯的明组(103 min)比SUG组(84 min)明显延长。在这些报告中,SUG迅速逆转了神经肌肉阻滞,没有任何不良事件。可见SUG在2岁以下患儿中的应用可能具有一定的安全性,尚且需要进一步的临床试验给予数据支持。

4.3.6 用于老年人 与残留神经肌肉阻滞相关的并发症,如肌肉无力、气道阻塞、低氧血症、肺不张、肺炎和急性呼吸衰竭,在老年患者中常见,需应仔细监测并完全逆转。Yazar等[12]研究发现SUG的作用时间随年龄的增长而延长,在年龄≥75岁患者体内的作用时间为5.50 min,而在65~74岁患者中为3.27 min。因此,若需要在老年患者中实现肌松作用的快速逆转,则可能需要增加SUG使用剂量,但仍需要大量研究数据加以支持。

5  安全性和不良反应

静脉注射SUG有着良好的安全性和耐受性,对患者的麻醉深度、血流动力学和术后认知功能障碍没有影响。SUG潜在的不良反应包括过敏反应、心血管系统和呼吸系统相关的不良反应、出血风险增加等。

5.1 过敏反应

应用SUG导致的过敏反应主要表现为皮疹、低血压和心动过速。在一项纳入448名志愿者的研究中,3组志愿者分别静脉注射了4 mg/kg、16 mg/kg SUG和生理盐水,每组出现过敏反应的概率为: 1/148(0.7%), 7/150(4.7%)和0/150(0.0%),结果显示SUG相关过敏反应呈剂量依赖性[13]。但一项回顾性研究[14]显示,应用SUG 2 mg/kg(0.56%)或4 mg/kg(0.21%)出现过敏反应的概率非常低,与生理盐水组(0.55%)相比没有明显升高。可见,SUG导致的过敏反应是否是呈剂量依赖性有待进一步深入研究。另外,有SUG过敏史的患者应作为其禁忌证。

5.2 心血管系统相关不良反应

注射SUG后,患者易出现一过性心律增快,心律失常或血流动力学变化,当出现明确心动过缓时应当使用抗胆碱能药物。SUG可致QTc间期延长,并引起心动过缓,其发生率与SUG剂量之间无明显相关性,但需要警惕在具有严重疾病的患者中,易发生严重的心血管系统相关不良反应。

5.3 呼吸系统相关不良反应

由于SUG可迅速拮抗肌松作用,患者的肌肉功能快速恢复,致使患者在苏醒期出现呛咳、体动、表情痛苦等情况,其中原因可能与SUG给予时机不当,在拮抗肌松作用完成后,其他麻醉维持药物尚未代谢完全,患者在浅麻醉状态苏醒所致。一项纳入42例合并肺部疾病患者的试验中,2例发生了中度或者重度的支气管痉挛,其在进行及时的相应治疗后,支气管痉挛的症状得到改善。

5.4 出血风险

SUG是否增加临床出血风险尚存在争议。多项体外研究证明,静脉注射SUG会呈剂量相关性地增加凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT),但一项纳入992名行肝切除术患者的研究,与对照组吡斯的明组比较,应用SUG 4 mg/kg不会延长PT,APTT,考虑其止血已在术中完成,在术毕使用SUG,从而不会增加术后出血风险[15]。

6 结语

综上所述,大量临床试验结果证实静脉给予SUG可以快速、有效、安全地拮抗由罗库溴铵和维库溴铵产生的神经肌肉阻滞,并且优于AChE抑制剂,特别是在特殊情况和特殊患者中的应用具有重大临床意义。其潜在或已知的不良反应尚缺乏大量的临床研究数据和循证医学证据,需要进一步证实。麻醉医生的麻醉技术将随着SUG的应用得到进一步的提升。