瑞舒伐他汀杂质的制备方法

背景及概述^[1]

抑制素(statins)是目前用于减少有心血管疾病危险的患者血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度最有效的治疗药物。因此，抑制素被用于高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的治疗。血流中高水平的LDL与冠状损害的形成有关，冠状损害阻碍血液的流动并且可破裂和促进血栓形成。目前可用的抑制素包括洛伐他汀、辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀和阿伐他汀。

瑞舒伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，由盐野义(Shionogi)开发为每日一次口服治疗高脂血症。瑞舒伐他汀钙是高效抑制素，其可以比代药物更有效地降低LDL-胆固醇和甘油三酯。瑞舒伐他汀杂质为合成瑞舒伐他汀过程中或瑞舒伐他汀储存过程中产生的杂质，瑞舒伐他汀不需要是绝对纯的。绝对纯度是难以达到的理论上的理想。相反地，纯度标准意在确保API不会由于杂质的存在而降低临床使用的安全性。在美国，食品和药物管理局指南建议申请人将一些杂质限制在低于0.1％。

制备^[1]

瑞舒伐他汀杂质制备如下：

1）将瑞舒伐他汀(Ca-盐)(4.0g)溶于乙腈-水(380ml-140ml)混合物并用可见光(750w，35℃)照射7小时。在真空下蒸发乙腈和水。

2）将得到的固体溶于40ml乙腈并加入40ml1N盐酸。所述混合物在室温下搅拌过夜。将乙腈和水蒸发后，在真空下干燥，将得到的产物通过硅胶柱色谱(洗脱剂为己烷-乙酸乙酯1∶2)分离，得到内酯IV(0.8g)和内酯V(0.6g)。在硅胶薄层色谱上用己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱，化合物IV的Rf＝0.30，化合物V的Rf＝0.25。

3）将内酯IV(0.8g)溶于乙腈，并加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)。在室温下将混合物搅拌过夜。乙腈和水蒸发后，在真空下干燥，用硅胶柱色谱(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇65ml∶10ml)纯化得到的产物，得到纯的瑞舒伐他汀杂质(0.4g)。

主要参考资料

[1] CN200480035922.0用于表征罗苏伐他汀的参照标准品