琥珀酸甲泼尼龙的制备

背景^[1]

甲泼尼龙由Upjohn药厂于20世纪50年代末研制成功，并以琥珀酸甲泼尼龙盐上市，上市剂型为冻干粉针。琥珀酸甲泼尼龙(Methylprednisolone succinate)是一种以甲泼尼龙为前体合成、不含卤素的中效糖皮质激素类药物，是发达国家药典持续收载的药物。琥珀酸甲泼尼龙的化学名称为：11β，17α，21‑三羟基‑6α‑甲基孕甾‑1，4‑二烯‑3，20‑二酮‑21‑琥珀酸酯。结构式如下：

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为琥珀酸甲泼尼龙、碳酸氢钠及磷酸盐缓冲剂等经冷冻干燥制成的无菌制品，具有强大的抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用。琥珀酸甲泼尼龙为人工合成的糖皮质激素。糖皮质激素扩散透过细胞膜，并与胞浆内特异的受体结合。有抗炎、免疫及抗过敏活性，用于风湿性疾病、胶原疾病、皮肤疾病、过敏症状、眼部疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、水肿状态等的对症治疗，作为免疫抑制剂而治疗肿瘤、休克等。

应用^[3]

在临床上用于危重病人的急性期和危重期，以及急救后的维持治疗，广泛应用于：呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病(复合免疫性疾病)、过敏反应、神经系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、脏器移植后的排异反应等。

制备^[2]

方法一：

反应罐中加入6L二甲基亚砜、琥珀酸酐1kg，25℃搅拌溶解，加入三乙胺0.8L，搅拌10分钟；再将1kg甲泼尼龙投入，30℃反应3小时，加10%盐酸水终止反应，水析40L，搅拌30分钟；过滤，水洗，得粗品；粗品用30倍甲醇升温溶解，活性炭脱色，得到琥珀酸甲泼尼龙；收率119%，含量99.3%。

方法二：

步骤一：11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮的制备

向N2保护的反应瓶中加入10.0g11β，17α，21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮，250ml无水乙醇和50ml环己烯，搅拌，再加入0.68g三乙胺和4.0g10％Pd/C，升温至65～70℃。于65～70℃保温反应3h。将反应液过滤除去催化剂Pd/C，滤液减压蒸干，得类白色固体9.4g，收率93.5％，6β-异构体含量94.7％。

步骤二：11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备

向N2保护的反应瓶中加入9.0g11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮和135ml二氯甲烷，搅拌，再加入3.6g三乙胺和2.93g乙酸酐，加毕于25℃保温反应至结束，将反应体系倒入180ml冰水中，搅拌，静置分液，水相用200ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再用200ml饱和盐水洗涤三次；有机相减压蒸干，得9.8g浅黄色固体，收率98.0％。

步骤三：11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯的制备

室温下向反应瓶中加入9.5g11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-乙酸酯和190ml1，4-二氯甲烷，搅拌，再加入5.7gDDQ和27.5gBSTFA，升温至100～105℃，保温反应4小时。将反应体系降温至室温，将反应体系倒入400ml二氯甲烷和400ml1％的NaHSO3溶液中，搅拌，静置分液，水相用400ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再用300ml饱和盐水洗涤两次；有机相减压蒸干，过柱纯化。洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1；收集较纯的产品洗脱液，减压蒸干得7.2g浅黄色油状物，收率75.4％。

步骤四：11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的制备

向N2保护的反应瓶中加入7.0g11β，17α-二羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-乙酸酯、140ml二氯甲烷和280ml甲醇，搅拌，于25℃～30℃下滴加入23.2gK2CO3/140ml水配成的溶液，滴毕于25℃～30℃保温反应1小时。将反应液倒入700ml饱和盐水和1120ml二氯甲烷中，搅拌，静置分液，水相用700ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，再用800ml饱和盐水洗涤两次；有机相减压蒸干，得6.2g浅黄色固体，收率98.4％。

步骤五：琥珀酸甲泼尼龙的制备

向N2保护的反应瓶中加入6.0g11β，17α，21-三羟基-6β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(式VI)和120mlDMF，搅拌，再加入1.9g三乙胺和4.8g丁二酸酐，于15～20℃保温反应1.5h。将反应液倒入600ml冰水中，搅拌，再用900ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用700ml饱和盐水洗涤两次；有机相减压蒸干，过制备柱纯化，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体琥珀酸甲泼尼龙4.3g，收率56.6％。

主要参考资料

[1] 高岚, 金丽娜, 叶虹, 靳翔, & 熊素彬. (2014). 琥珀酸甲泼尼龙聚合物胶束包封率的测定. 广东药科大学学报, 30(1), 15-18.

[2] 马伟平, 徐全华, 陈青连, & 王春华. (2015). 甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂的稳定性研究. 文摘版：医药卫生.

[3] 孟海燕. (2011). 甲泼尼龙琥珀酸钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期35例临床分析. 中国药物与临床, 11(5), 568-569.