异卡波肼的药理作用

背景及概述^[1]

异卡波肼为单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，与脑内单胺氧化酶A和B产生不可逆性结合，影响单胺类神经递质的代谢，单胺氧化酶受抑制后，使中枢神经部位单胺(主要是去甲肾上腺素和5-羟色胺)含量增加，起到抗抑郁作用。异卡波肼胃肠吸收良好，在肝中氧化代谢。口服后3-5小时血药浓度达峰值，作用时间持续10天，代谢物经肾脏排泄。动物实验显示异卡波肼可自乳汁中排出。目前上市销售的仅有片剂，临床用于三环类抗抑郁药无效的抑郁症患者。对伴有焦虑、癔病症状的抑郁症有效。异卡波肼具有微弱的异臭，在水中微溶，其片剂崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了异卡波肼治疗作用的发挥。

药理作用^[2]

单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药。与脑内单胺氧化酶A和B产生不可逆性结合，影响单胺类神经递质的代谢，单胺氧化酶受抑制后，使中枢神经部位单胺(主要是去甲肾上腺素和5-羟色胺)含量增加，起到抗抑郁作用。

适应证

异卡波肼用于三环类抗抑郁药无效的抑郁症患者。对伴有焦虑、疑病症状的抑郁症有效。

用法用量^[2]

口服。开始剂量一日10～20mg，分2～3次服用，以后加至一日30～60mg。维持量一日10～20mg。

不良反应^[2]

1.体位性低血压、头晕、便秘、厌食、坐立不安、失眠、口干、视物模糊、水肿、月经过多等。

2.长期应用易蓄积中毒。

3.偶见中毒性肝炎、白细胞减少。

禁忌^[2]

严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、癫痫、青光眼、尿潴留、粒细胞减少症、嗜铬细胞瘤患者禁用。

注意事项^[2]

1.不能与其他抗抑郁药合用，有引起高5-羟色胺综合征的危险。

2.服药期间不宜食用富含酪胺的食物如奶酪、啤酒等，有引起高血压危象的危险。

3.若换用其他抗抑郁药应停用本品2周后使用；若原已使用氟西汀，应停药5周后使用本品。

4.孕妇及哺乳期妇女慎用。

5.15岁以下儿童不宜使用，可能抑制生长发育。

6.老年患者慎用。

药物相互作用^[2]

1.与乙醇或中枢神经抑制药合用，对中枢神经抑制作用增强。

2.可增强华法林等抗凝药的作用。

3.与三环类抗抑郁药合用，可产生高热与高血压危象，严重者可致死。

4.可增强抗胆碱药的效能。

5.与含咖啡因药物合用时，可产生严重心律失常或高血压危象。

6.与间羟胺、甲氧明、美芬丁胺合用，均可显著增强升压效应。

7.与左旋多巴合用，可发生急性肾上腺危象。

规格^[2]

片剂：10mg。

制备^[3]

异卡波肼制备如下：

方法1：在室温下向反应器中加入5-甲基异恶唑-3-羧酸甲酯（100g），苄基肼二盐酸盐（220.6g，电位测定法94％）和正庚烷（800ml）。用滴液漏斗三乙胺（215.1g）缓慢加入悬浮液。在添加结束时，将温度调节至约30-31℃并在30-33℃下保持约1.5小时。采用过程中对照样品检查转化率：未检测到5-甲基异恶唑-3-羧酸甲酯。将悬浮液冷却至26℃并用滴液漏斗缓慢加入水（400ml）（添加结束时的温度为24℃）。过滤悬浮液并用水（2×100ml）和正庚烷（2×100ml）洗涤。将产物在45℃下真空干燥过夜，得到异卡波肼（135g，摩尔产率82％，HPLC纯度99.9％），为白色固体。

方法2：在室温下向反应器中加入5-甲基异恶唑-3-甲酸甲酯（30g），苄基肼二盐酸盐（62.2g，电位测定法100％）和正庚烷（450ml）。用滴液漏斗三乙胺（65.6g）缓慢加入悬浮液。在添加结束时，将温度调节至约25℃并在该温度下保持过夜。约18小时后取出的过程中对照样品显示少于1％的5-甲基异恶唑-3-羧酸甲酯。用滴液漏斗缓慢加入水（180ml）。过滤悬浮液并用水（2×90ml），异丙醇（2×63ml）和正庚烷（2×63ml）洗涤。将产物在30℃下真空干燥过夜，得到异卡波肼（39.5g，HPLC纯度80％，纯度99.7％），为灰白色固体。

主要参考资料

[1]CN200610129972.6一种含异卡波肼的滴丸及其制备方法

[2] 新编临床药物学

[3] WO2017021246PROCESSFORTHEPREPARATIONOFISOCARBOXAZID