棕榈氯霉素

【背景及概述】^[1][2]

棕榈氯霉素为白色或类白色粉末，几乎无臭无味，在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶，在十二指肠被酶水解后释放出氯霉素发挥疗效。棕榈氯霉素的晶型有 A、B、C 型及无定型等数种，其中 A 型无抗菌作用，B 型及无定型生物利用度好，具有抗菌疗效。A 晶型的熔点为89～95 ℃，B 晶型的熔点为 89～91 ℃。棕榈氯霉素B型片适用于伤寒和其他沙门菌属感染轻和中度厌氧菌感染，尤其适用于病变累及中枢神经系统者，是上海信谊药厂有限公司的产品之一。该产品国内生产厂家较少，现有的剂型为颗粒、片剂和混悬液，制剂工艺难度较大，且原料供应商较少，这决定了该品种有着良好的市场需求和发展前景。

棕榈氯霉素相对于氯霉素而言具有无味的优点，同时也和氯霉素具有相同的药理作用，但是其脂溶性的物理性质决定了其不能做成水溶液型制剂，在临床上只能做成混悬液，仅供口服，因此使该药在临床上的应用受到了限制，然而，利用脂质体作为眼部给药载体具有缓慢释放药物、增强疗效、减轻毒性、靶向释放药物和增加药物的角膜通透性等突出优点，可开发出安全、低毒、疗效好的眼科临床用药。

【结构】^[3]

棕榈氯霉素，化学名为D-苏-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺-α-棕榈酸酯，分子式C₂₇H₄₂Cl₂N₂O₆，分子量561.55。结构如下：

【性质】^[3][4]

白色细油结质晶粉末，无臭、无味。不溶于水，溶于甲醇，乙醇、氯仿、乙醚、苯，比旋度为＋22°至＋25°。

【规格】^[4]

 片剂（B型晶）：50mg（按氯霉素计算）。

悬浮剂：25 mg/ml（按氯霉素计算）。

【用法用量】^[4]

成人口服给药每次0.25～0.5 g，每日3～4次；

小儿每日每公斤体重25～50mg，分3～4 次服。

【适应症】^[5]

1．伤寒和其他沙门菌属感染：为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用。 

2．轻中度厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系统者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染，以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染。

3．立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒等的治疗。

【作用机制】^[2]

棕榈氯霉素在体外无抗菌活性，口服后在十二指肠中经胰脂酶水解成氯霉素吸收入体内而发挥抗菌作用。对下列细菌具杀菌作用：流感杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。对以下细菌仅具抑菌作用：金葡菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B 组溶出性链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。下列细菌通常对氯霉素耐药：铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属、粘质沙雷菌、吲哚阳性变形杆菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属。

【药代动力学^[4]

本品口服后，在小肠上部被胰脂酶水解成氯霉素而发挥药理效应。吸收良好，但作用慢、维持时间较长，血药浓度偏低。

【药代动力学】^[2]

1. 吸收：棕榈氯霉素为氯霉素的前体药物，口服后须在十二指肠水解成氯霉素才能吸收，峰浓度出现较晚也较低。

2．分布：血浆蛋白结合率为 50%～60%。可广泛分布到全身组织和体液，易透过血脑屏障，无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。氯霉素尚可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。

3．代谢与排泄：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%～10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。t_1/2 为 1.5～4 h，肝功能低下患者或新生儿服药时，可因葡萄醛酰转移酶活性减低，致氯霉素在体内的消除过程明显减慢，肝硬化患者的 t_1/2可延长至3～12 h，新生儿 t_1/2在出生后 2 周内为 24 h，2～4 周为 12 h，2 个月内为 9 h，2个月以上为 4 h，接近成年人。因此，上述患者应避免使用氯霉素，必须应用时，应该减少药量并监测血药浓度，以防毒性反应。此药为肝药酶抑制剂，若与某些经肝药酶灭活代谢的药物合用，可使后者的血药浓度异常增高；而具有肝药酶诱导作用的药物则可加速氯霉素在肝内代谢而降低其血浓度。

【耐药性】^[2]

细菌对氯霉素的耐药性主要是通过 R 因子编码的氯霉素乙酰转移酶获得的，此酶使氯霉素转化为无抗菌活性的乙酰化产物。绿脓杆菌、沙雷菌及大肠杆菌对氯霉素的耐药则与细胞膜通透性发生改变有关，即使氯霉素不易进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的基础。

【不良反应】^[5]

1．对造血系统的毒性反应是氯霉素最严重的不良反应。有两种不同表现形式：1）与剂量有关的可逆性骨髓抑制，常见于血药浓度超过25mg/L的患者，临床表现为贫血，并可伴白细胞和血小板减少。2）与剂量无关的骨髓毒性反应，常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血，发生再生障碍性贫血者可有数周至数月的潜伏期，不易早期发现，其临床表现有血小板减少引起的出血倾向，如瘀点、瘀斑和鼻衄等，以及由粒细胞减少所致感染征象，如高热、咽痛、黄疸、苍白等。绝大多数再生障碍性贫血于口服氯霉素后发生。

2．溶血性贫血，可发生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者。

3．灰婴综合征，典型的病例发生在出生后48小时内即投予高剂量的氯霉素，治疗持续3～4日后可发生灰婴综合征，血药浓度可高达40～200mg/L。临床表现为腹胀、呕吐、进行性苍白、紫绀、微循环障碍，体温不升、呼吸不规则。常发生在早产儿或新生儿应用大剂量氯霉素（按体重一日超过25mg/kg）时，类似表现亦可发生在成人或较大儿童应用更大剂量（按体重一日约100mg/kg）时。及早停药，尚可完全恢复。

4．用本品长程治疗可诱发出血倾向，可能与骨髓抑制、肠道菌群减少致维生素K合成受阻、凝血酶原时间延长等均有关。

5．周围神经炎和视神经炎，常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆，也有发生视神经萎缩而致盲者。

6．消化道反应，可有腹泻、恶心、呕吐等。

7．过敏反应较少见。可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿。一般较轻，停药后可迅速好转。

8．二重感染，可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、真菌等的肺、胃肠道及尿路感染。

【药物相互作用】^[5]

1．抗癫痫药（乙内酰脲类）。由于氯霉素可抑制肝细胞微粒体酶的活性，导致此类药物的代谢降低，或氯霉素替代该类药物的血清蛋白结合部位，均可使药物的作用增强或毒性增加，故当与氯霉素同用时或在其后应用须调整此类药物的剂量。

2．与降血糖药（如甲苯磺丁脲）同用时，由于蛋白结合部位被替代，可增强其降糖作用，因此需调整该类药物剂量。格列吡嗪和格列本脲的非离子结合特点，使其所受影响较其他口服降糖药为小，但同用时仍须谨慎。

3．长期口服含雌激素的避孕药，如同时服用氯霉素，可使避孕的可靠性降低，以及经期外出血增加。

4．由于本品可具有维生素B6拮抗剂的作用或使后者经肾排泄量增加，可导致贫血或周围神经炎。因此维生素B6与本品合用时机体对前者的需要量增加。

5．本品可拮抗维生素B12的造血作用，因此两者不宜同用。

6．与某些骨髓抑制药同用时，可增强骨髓抑制作用，如抗肿瘤药物、秋水仙碱、羟基保泰松、保泰松和青霉胺等，同时进行放射治疗时，亦可增强骨髓抑制作用，须调整骨髓抑制剂或放射治疗的剂量。

7．如在术前或术中应用，由于本品对肝酶的抑制作用，可降低诱导麻醉药阿芬他尼的清除，延长其作用时间。

8．苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂与本品同用时，可增强其代谢，致使血药浓度降低。

9．与林可霉素类或红霉素等大环内酯类抗生素合用可发生拮抗作用，因此不宜联合应用。

【注意事项】^[5]

1．由于可能发生不可逆性骨髓抑制，本品应避免重复疗程使用。

2．肝、肾功能损害患者宜避免使用本品，如必须使用时须减量应用并进行血药浓度监测，使其峰浓度在25mg/L以下，谷浓度在5mg/L以下。如血药浓度超过此范围，可增加引起骨髓抑制的危险。

3．应空腹服用，即于餐前1小时或餐后2小时服用，以期达到有效血药浓度。

4．在治疗过程中应定期检查周围血象，长程治疗者尚须查网织细胞计数，必要时作骨髓检查，以便及时发现与剂量有关的可逆性骨髓抑制，但全血象检查不能预测通常在治疗完成后发生的再生障碍性贫血。

5．对诊断的干扰：采用硫酸铜法测定尿糖时，应用氯霉素患者可产生假阳性反应。

6．成人单次剂量不宜超过2g，疗程不宜大于2周。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[5]

1．由于氯霉素可透过血-胎盘屏障，对早产儿和足月产新生儿均可能引起毒性反应，发生“灰婴综合征”，因此妊娠期患者不宜应用本品。

2．本品自乳汁分泌，有引致哺乳婴儿发生不良反应的可能，包括严重的骨髓抑制反应，因此本品不宜用于哺乳期妇女，必须应用时应暂停哺乳。

【儿童用药】^[5]

新生儿由于肝脏酶系统未发育成熟，肾脏排泄功能差，药物自肾排泄较成缓慢故氯霉素应用于新生儿易导致血药浓度过高而发生毒性反应（灰婴综合征），故儿不宜应用本品，必须应用本品时，如有条件应在监测血药浓度条件下使用。

【老年患者用药】^[5]

老年患者组织器官大多退化，功能减退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致严重不良反应，故老年患者应慎用。

【合成】^[6]

棕榈氯霉素的合成工艺改进氯霉素2与棕榈酰氯3合成，利用2与棕榈酸铵盐溶于热水及1不溶的性质，通过热分层方法除去粗品1中的2及4，同时在酯化反应中使用3粗品，具体反应过程如下：

步骤1：2(9.6 g,0.03 mol)、三乙胺(4.6 g,0.046 mol)及丙酮(20 ml)搅拌溶解。于20±2℃滴加3粗品(9.05 g,0.033 mol)的丙酮(10 ml)溶液。滴毕，于30～ 35℃反应4 h。冷至室温,搅拌下慢慢加入1%盐酸水溶液200 ml，析出1。过滤，滤饼以水50 ml×3洗至pH7～8，抽干，得1粗品。

步骤2：1粗品、甲苯100 ml及水100 ml搅拌升温至90～100℃后，以18%氨水（约1 ml）调节水溶液至pH12，静置,在80～90℃进行分层，分去水层，有机层再以80℃热水50ml×2洗涤，直至TLC检测甲苯层中无2（展开剂：石油醚-氯仿-甲醇(5∶4∶1)，Rf=0.5），分去水层。甲苯层中加入活性炭1g，回流脱色30 min后，过滤,滤液冷却至0℃，析出白色1（14.5g，86%），mp91～92℃。

【含量测定】^[2]

《中国药典》规定取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1mL中约含25mg的溶液，照分光光度法在271nm 的波长处测定吸收度，按C27H42Cl2N2O6的吸收系数为178 计算，再乘以0.5754，即得相当于氯霉素的量。

【主要参考资料】

[1] 魏明春, 岳淑贤, 徐爱国. 棕榈氯霉素 (B 型) 片工艺研究[J]. 上海医药, 2010, 31(10): 467-469.

[2] 尤静. 棕榈氯霉素脂质体滴眼剂的研制及评价[D]. 天津大学, 2008.

[3] 余冠中. 棕榈氯霉素 B 型结晶工艺研究[J]. 中国医药工业杂志, 2002, 33(5): 217-218.

[4] 刘贺之,龙卿,宋殿坤 主编.实用处方及非处方药物大全.北京：军事医学科学出版社.

[5] https://db.yaozh.com/instruct/47244.html

[6] 程国侯, 余明, 卓超. 棕榈氯霉素的合成工艺改进[J]. 中国医药工业杂志, 1999, 9: 002.