无氟普拉格雷的制备方法

背景及概述^[1]

盐酸普拉格雷(Prasugrel)是由礼来及其制药三公司共同开发的口服抗血小板药，2009年在欧盟、美国批准上市。用于减少将接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管事件(包括支架内血栓形成)。普拉格雷，化学名：5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯。普拉格雷的合成路线现有技术中主要是日本Sankyo公司的原始合成路线，以邻氟溴苄为起始原料，将其制成格式试剂后与环并腈缩合得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后将其α位溴代，再与2-噻吩同并哌啶发生取代反应，所得产物经过乙酰化后得到普拉格雷。按照上述工艺合成的过程中，在其中一批中试放大的普拉格雷原料检测图谱中发现一新的未知杂质无氟普拉格雷，该杂质并非是上述反应的中间体，因此，有必要对普拉格雷的新杂质进行研究。

制备^[1]

无氟普拉格雷杂质化合物的制备

1）2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮的制备

向反应瓶中加入3500ml二氯甲烷，搅拌下加入368g环丙基-2-苯基乙酮，15～20℃将514.4gN-溴代丁二酰亚胺和35g对甲苯磺酸加入到上述溶液中，加毕，反应22～24h，将温度升高到25～30℃继续反应24～26h，HPLC监控反应完全后，过滤，滤液分别用1400ml5％硫代硫酸钠、1400ml5％碳酸氢钠和700ml纯化水洗涤，无水硫酸钠(200g)干燥4h，减压蒸出溶剂，得中间体1(即2-溴-1-环丙基-2-苯乙酮)重约490g，收率80～90％.

2）5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并(3，2-c)吡啶的制备

控制温度在10～15℃，向反应瓶中加入3000ml乙腈，搅拌下加入428g(2.23mol)的5，6，7，7a-四氢噻吩[3，2-c]2-吡啶酮盐酸盐，慢慢加入1180g碳酸氢钾，然后再将488g(2.05mol)中间体1与400ml乙腈混合溶液滴加到上述反应溶液中，1h内滴毕，反应18～20h，TLC监控反应基本完全，过滤，弃去固体，滤液减压浓缩蒸出溶剂，残余物中加入1500ml乙酸乙酯和1500ml正己烷，50～60℃搅拌2小时，热过滤，弃去固体；滤液减压蒸出溶剂，残余物中加入1500ml丙酮搅拌溶解，并冷至5～10℃，滴加40％氢溴酸337ml，30分钟内滴毕，20～25℃搅拌反应3h，冷至0～5℃；过滤，并用200ml丙酮涮洗滤饼，40℃真空干燥2h，得中间体2(即5-(α-环丙羰基-苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并(3，2-c)吡啶)重约423g，收率45～60％。

3）5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯的制备

向反应釜中加入4000ml二氯甲烷，搅拌下加入中间体(2)420g，冷却至0～5℃，滴加404g三乙胺，滴毕后1h内滴加253ml乙酸酐，反应5～7h，加入1500ml纯化水，分出有机层，依次用1000ml5％碳酸氢钠和1000ml纯化水洗涤，无水硫酸钠(200g)干燥4h，减压蒸出溶剂；残余物中加入600ml异丙醇冷却至15～20℃搅拌1h，过滤，得到滤饼用400ml乙醇在65～75℃下搅拌，冷却至20～30℃过滤，滤饼再用300ml乙酸乙酯55～65℃下搅拌，冷却至0～5℃析晶过滤；40℃真空干燥3h，得普拉格雷去氟杂质(即5-(2-环丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯)重约253g，收率60～75％。

主要参考资料

[1] CN201510854252.5一种普拉格雷去氟杂质化合物及其制备方法和用途