索拉非尼杂质的制备

背景及概述^[1]

索拉非尼(英文名：Sorafenib)化学名为4-[4[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，分子式为C28H24CIF3N4O6S，分子量为637.03，CAS登录号：284461-73-0。索拉菲尼是目前世界上个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。为新型口服多靶向激酶(VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、RAF、C-kit、FLT-3等)抑制剂，抑制肿瘤细胞增殖，亦可抑制肿瘤血管生成，中位无疾病进展生存期(PFS)达41周，临床76％的患者显示肿瘤缩小，安全性高，耐受性良好。

本品已于2005年首次在美国上市，作为治疗晚期肾癌的一线药物。法国、德国、爱尔兰、意大利、澳大利亚等国2006年上市，日本2008年上市。2006年FDA和EMEA授予其治疗晚期肝癌罕见病用药。通常以化合物2-吡啶甲酸为起始原料经氯化、甲酯化、酰胺化、亲核取代、缩合、成盐等反应合成索拉非尼。在此合成工艺中会产生吡啶酰胺苯基醚、PAPE-氨基甲酸乙酯、PAPE-尿素、PAPE-氨基甲酸异丙酯、CTF-苯胺、脱氯化合物、CTF-氨基甲酸乙酯、2-氯-3-TF-化合物、CTF-尿素等杂质。建立检测方法对这些杂质进行控制是十分必要的。需要建立检测索拉非尼杂质且分离度符合标准的检测方法。

制备^[1]

索拉非尼杂质制备如下：

1）4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(2)的合成

将5.0g(0.03mol)N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(1)、4.5g(0.04mol)4-氨基苯酚和5.5g(0.05mol)叔丁醇钾加入至40mLN，N-二甲基甲酰胺中，加热至70℃，反应3h，反应完毕，加纯化水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得5.9g化合物2，收率82.9%，m.p．114～117℃(文献值：m.p．112～114℃)，纯度99.1%。

(HPLC法：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：磷酸盐缓冲液，流动相B：V(乙腈)∶V(乙醇)=70∶30，流速为0.8mL/min，检测波长为240nm，ＲT=5.03min)。ESI-MS，m/z：244.2［M+H］+。

2）4-{4-［3-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲］-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺(A)的合成

将0.8g(0.004mol)2-氯-3-三氟甲基苯胺和0.7g(0.004mol)N，N-羰基二咪唑加入至10mL二氯甲烷中，室温搅拌4h，加入0.6g(0.002mol)化合物2，搅拌6h，减压蒸馏，柱层析分离纯化(硅胶200～300目；洗脱剂：V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=5∶1)，浓缩至干得0.5g产物A，收率43.5%，m.p．188～190℃，纯度96.7%。(HPLC法：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A：磷酸盐缓冲液，流动相B：V(乙腈)∶V(乙醇)=70∶30，流速为0.8mL/min，检测波长为240nm，ＲT=29.61min)。

主要参考资料

[1] 甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成