加巴喷丁与阿米替林联合治疗神经病理性疼痛

摘 要：

目的 采用加巴喷丁联合阿米替林治疗神经病理性疼痛, 观察其疗效及安全性。方法 72例神经病理性疼痛患者给予加巴喷丁及阿米替林治疗4周, 采用VAS评分评估患者疗效, 并观察不良反应。结果 加巴喷丁及阿米替林治疗后VAS评分明显下降, P<0.05。对各组神经病理性疼痛的治愈率均在65%以上, 同时严重不良反应发生率低 (为2.8%) 。结论 加巴喷丁联合阿米替林治疗神经病理性疼痛安全有效。 神经病理性疼痛 (Neuropathic pain, NPP) 是指由于中毒、缺血、外伤或机体代谢异常等因素导致中枢或外周神经损伤或产生病变而引起的慢性疼痛综合征, 主要包括自发性疼痛、疼痛易感、痛敏和疼痛累积等, 通常呈慢性, 可持续数天或数周, 这类疼痛对阿片类药和非甾体类抗炎药反应较差。加巴喷丁 (gabapentin) 是一种新型抗癫痫药, 其结构类似于神经抑制性递质γ-氨基丁酸, 2002年美国食品药品管理局正式批准通过使其成为治疗神经病理性疼痛的一线用药[1], 2006年欧洲神经病学会联盟提出药物治疗神经痛指南再次确定加巴喷丁作为治疗带状疱疹后神经痛的一线药物[2]。目前加巴喷丁主要用于治疗糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、头痛综合征等。阿米替林为三环类抗抑郁药, 具有止痛、镇静及抗抑郁等作用。本研究旨在观察加巴喷丁及阿米替林联合应用在治疗神经科常见病理性疼痛方面的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料
选取神经科门诊及住院患者计72例, 其中带状疱疹后神经痛17例 (累及肋间神经9例, 三叉神经4例, 臂丛神经3例, 面神经1例) , 三叉神经痛12例 (原发性8例, 继发性4例) , 偏头痛9例, 丘脑痛11例, 头痛综合征15例, 糖尿病痛性神经病变8例。男38例, 女34例, 年龄22~78岁, 平均 (45.3±2.6) 岁, 病程1个月~10年。
1.2 治疗方法
加巴喷丁胶囊 (规格:300 mg/粒, 生产批号:H2005027, 江苏恒瑞医药股份有限公司) 第1天晚上口服300 mg, 第2天600 mg分2次口服, 第3天0.9 g分3次口服, 效果不佳者, 可逐渐加量至每日1 800 mg, 直到患者疼痛缓解或出现不能耐受的副作用, 最高不超过每日2 400 mg。治疗同时予盐酸阿米替林 (规格:25 mg/片, 生产批号:H31020873, 上海华氏制药有限公司天平制药厂) 25 mg, 3次/d口服, 疗程4周, 同时观察药物不良反应及副作用。补救用药:双氯芬酸钠缓释片75 mg, 2次/d, 在加巴喷丁胶囊加量至1 800 mg后效果不佳或出现严重不良反应时使用。
1.3 疗效判断标准
采用视觉模拟评分 (visual analogue scale, VAS) , 参考评分标准[3]:0~1, 无疼痛症状;2~4, 轻度疼痛, 不影响日常活动;5~7, 中度疼痛, 发作时影响日常活动;8~10, 重度疼痛, 发作时必须卧床。治疗效果从治疗前后VAS下降程度来评定:VAS下降>80%为显著有效, 20%~80%为有效, <20%为无效, VAS上升则为恶化, 临床治愈率为显著有效率与有效率之和。
1.4 不良反应观察
对用药前后出现的不良反应进行观察并记录, 包括嗜睡、头昏、恶心呕吐、共济失调、口干、乏力、体重增加、皮疹等。
1.5 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行统计分析, 计数资料以均数±标准差表示, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后各组疾病VAS评分变化
加巴喷丁及阿米替林治疗后各组疾病VAS评分均较治疗前明显下降, P<0.05, 见表1。

2.2 治疗效果
加巴喷丁及阿米替林联合应用4周后, 对带状疱疹后神经痛及头痛综合征效果, 临床治愈率在80%以上, 对偏头痛、丘脑痛、糖尿病病性神经病变较好, 治愈率在75%左右, 对三叉神经痛效果稍差, 治愈率为66.7%, 见表2。

2.3 不良反应
主要不良反应及发生率:眩晕8例 (11.1%) 、嗜睡16例 (22.2%) 、恶心呕吐4例 (5.5%) 、共济失调13例 (18.1%) 、口干9例 (12.5%) 、乏力7例 (9.7%) 、皮疹1例 (1.4%) , 未出现惊厥及体重增加情况, 见表3。其中出现严重不良反应为皮疹1例、严重嗜睡不能耐受1例 (总发生率为2.8%) , 予补救用药及对症处理后病情好转, 其余患者均能耐受, 不影响日常生活, 未予特殊处理。

3 讨论

目前神经病理性疼痛患者的治疗多采用抗惊厥药、阿片类受体药和抗抑郁药治疗, 但大多数对大部分患者无效或只能适度缓解疼痛症状, 且引起不良反应较大, 限制了此类药物的应用。有研究显示, 加巴喷丁可减轻神经病理性疼痛, 不良反应较轻, 但对50%以上的疼痛缓解率仍不高, 仅为27.6%~33.3%, 本研究联合加巴喷丁及阿米替林治疗神经病理性疼痛, 效果良好, 治疗前后VAS下降明显 (P<0.05) , 同时临床治愈率明显提高, 均在65%以上。

加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的作用机制尚不完全清楚, 其治疗神经病理性疼痛的机制可能为: (1) 直接与突触前膜N-甲基-D-天冬氨酸受体结合, 从而抑制其活性, 发挥镇痛作用; (2) 与背根神经节L型电压依赖性Ca2+通道的α2δ亚单位结合, 抑制Ca2+通道开放而减少Ca2+内流, 进而抑制兴奋性氨基酸和去甲肾上腺素的释放;有研究发现, 加巴喷丁作用的主要靶通道是N型Ca2+通道, 它通过影响Ca2+通道的失活特性来抑制Ca2+电流, 推测N型Ca2+通道可能是治疗神经病理性疼痛的高特异性靶点; (3) 可促进K+通道的开放, 导致敏感神经元去极化, 从而减轻疼痛; (4) 电生理研究显示加巴喷丁可抑制脊髓背角浅层的谷氨酸能神经元的兴奋性作用, 从而减弱神经元敏化。阿米替林为选择性5-HT再摄取抑制剂 (SSRI) 类抗抑郁药, 具有抗抑郁、镇静、镇痛以及外周抗胆碱作用。阿米替林镇痛机制目前尚不十分清楚, 可能与药物作用于大脑下传导束中去甲肾上腺素 (NA) 和5-HT系统, 调节脊髓旁路中痛觉信号, 起到镇痛作用。国内外文献报道[7,8], 采用抗抑郁剂联合治疗对慢性疼痛具有较好疗效。
加巴喷丁在体内不代谢, 它以原形随尿液排出而消除, 与其他抗癫痫药不同, 加巴喷丁对肝脏微粒体酶没有诱导或抑制作用, 且与血浆蛋白结合率很低, 因此其耐受性好, 严重不良反应少。Mclean RE等对服用加巴喷丁作为癫痫的辅助治疗的2216例患者, 进行多中心研究显示最常见的不良反应主要有嗜睡 (15.2%) 、眩晕 (10.9%) 、疲乏 (6.0%) , 严重不良反应为惊厥 (0.9%) 。
加巴喷丁联合应用阿米替林后, 患者嗜睡、口干、震颤副反应较单用加巴喷丁稍高, 其他副反应较Mclean RE等的研究结果无明显差异。 总之, 加巴喷丁联合阿米替林治疗神经病理性疼痛, 尤其是对带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、丘脑痛、头痛综合征及糖尿病性痛性神经病等疾病效果良好, 副作用发生率低, 临床应用安全可靠。