盐酸非索非那定的制备方法

背景及概述^[1][2]

盐酸非索非那定是一种第二代H1受体拮抗剂，主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。目前全球有40%左右的人患有过敏性疾病，其中儿童数量最多。盐酸非索非那定是治疗过敏性鼻炎、慢性特发性荨麻疹的新药。它是抗阻胺药特非那定的活性代谢产物，去除了母体非那定的心脏毒性，不能透过血脑屏障，体内吸收快，口服后1-1.5小时达峰浓度，半衰期为11-14小时。盐酸非索非那定除具备第二代组胺H1受体拮抗剂的优点之外，还具备如下优势：1）作用机制明确；2）半衰期长，作用时间长；3）不被肝脏代谢，能安全用于肝功能损害的患者，对肝脏无损伤；4）作用特点明显：盐酸非索非那定对过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹有效而且耐受性好，对组胺引起的皮肤疹块和潮红有一定抑制作用；5）不良反应少轻，未见有心脏毒性。目前国内外已有盐酸非索非那定制剂获准上市，国外批准上市的剂型为片剂、胶囊、混悬液以及和伪麻黄碱的复方制剂，国内批准上市的剂型为片剂和胶囊，但国内外均没有盐酸非索非那定的干混悬剂上报。

制备^[2]

1）2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰环丁胺(3)的合成

在装有干燥管的500mL三颈瓶中，加入200mL二氯甲烷，搅拌下，加24.2g (100mmol)化合物2和24.3g(150mmol)羰基二咪唑(CDI)，室温下搅拌30min，开始滴加7.8g(110mmol)四氢吡咯，室温下继续搅拌2h。反应完毕，加入10%盐酸150mL，搅拌，静置分层。有机相减压蒸馏，得到27.1g黄色固体(收率92.0%)，纯度93.0%(HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液(pH3.0)；检测波长254nm；柱温25℃)，不经纯化直接投入下一步。

2）化合物4的合成

氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入100mL干燥THF、19.1g(190mmol)镁粉和27.1g(91.8mmol)化合物3，加热至40℃搅拌1h。在另一个500mL三颈瓶中依次加入100mL干燥THF、11.9g(137.7mmol)γ-丁基内酯、16.0g(165.2mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和1.86g(34.4mmol)甲醇钠，磁力搅拌下冰浴冷却至5℃。将制成的格氏试剂滴加至反应瓶中，冰浴下搅拌2h，再升温至室温搅拌8h。反应完全后用50mL1mol/L盐酸淬灭反应，减压蒸出THF，再加入100mL水，300mL乙酸乙酯分3次萃取。将乙酸乙酯层浓缩，得23.8g淡黄色油状物，收率85.5%。不经纯化直接投入下一步。

3）4-(4-(2-甲基-1-氧-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)-4-氧丁基-4-甲基苯磺酰(5)的合成

氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入250mL干燥的二氯甲烷和23.8g (78.5mmol)化合物4和15.9g(157mmol)三乙胺，再在室温下向反应瓶中滴17.9g (94.2mmol)对甲苯磺酰氯，搅拌8h。加入200mL水，分3次萃取，收集二氯甲烷层，旋干后用乙醇重结晶得27.9g白色固体，m.p．124～127℃，收率93.3%，纯度98.8%(HPLC归一化法：色谱柱ODS柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-磷酸缓冲液(pH3.0)；检测波长254nm；柱温25℃)。

4）4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)-1-(4-(2-甲基-1-氧-1-(p吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)苯基)丁基-1-酮(6)的合成

氮气保护下，向500mL三颈瓶中依次加入100mL甲基四氢呋喃、27.9g (73.2mmol)化合物5、23.5g(87.8mmol)二苯基哌嗪甲醇和8.9g(87.8mmol)三乙胺，室温下搅拌8h。加入50mL1mol/L盐酸，分层，减压浓缩有机相，得到粗品，再用V(乙酸乙酯)∶V(正庚烷)=1∶2混合溶液，重结晶得到29.9g白色固体，收率74.0%，m.p.113～116℃，纯度98.5%。

5）2-(4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)丁基)苯基)-2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙基-1-酮(7)的合成

在氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入300mL乙醇、29.9g(54.2mmol)化合物6和4.3g(114.6mmol)硼氢化钠，室温下搅拌3h。将100mL饱和氯化铵溶液滴加入反应瓶中，再加入300mL乙酸乙酯和200mL水，分层，减压浓缩有机相，得到27.4g淡黄色油状物，收率91.3%。直接用于下一步反应。

6）非索非那定盐酸盐(1)的合成

氮气保护下向500mL三颈瓶中依次加入200mL乙醇、27.4g(49.4mmol)化合物7和24.7mL(296.6mmol)浓盐酸，加热回流6h，冷却至室温后，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，收集有机相，水相再用100mL乙酸乙酯分3次萃取。合并有机相，用100mL饱和食盐水分3次洗涤，浓缩有机相，用V(乙醇)∶V(水)=1∶2混合溶剂重结晶得22.78g产物，收率85.5%.

药理作用^[3]

为哌啶类抗组胺药，属第二代H₁受体拮抗剂，是特非那定的羧基化代谢物，它选择性阻断H₁受体，具有良好的抗组胺作用，但无镇静作用及口干和尿潴留不良反应。与其他非镇静性抗组胺药相比，镇静作用较弱。它不能通过血脑屏障，不阻断动物心肌细胞的钾通道，不会影响患者心脏潜在的再极化，不会使QT间期延长而产生心脏毒性。

适应证^[3]

1.缓解季节性过敏性鼻炎相关症状，如喷嚏、流涕、鼻痒、上腭痒、喉痒、眼痒、流泪、眼充血等。

2.减轻慢性特发性荨麻疹引起的症状。

用法用量^[3]

1.季节性过敏性鼻炎：每次120mg，一日1次，或一次60mg，一日2次。

2.慢性特发性荨麻疹：每次180mg，一日1次。

不良反应^[4]

第二代抗组胺药引起的主要不良反应包括嗜睡和/或中枢神经系统损伤，头痛，刺激食欲和/或体重增加。分析2007年以前发表的非索非那定用于治疗过敏性鼻炎的有效性和安全性研究，结果服用非索非那定的2664名患者与服用安慰剂的2662名患者的相关不良反应没有明显差异，表明非索非那定所致不良反应非常小。非索非那定是第二代抗组胺药特非那定体内的羟酸代谢物，特非那定具有严重的心脏毒副作用，能够阻断心肌钾电流效应而使复极化过度延迟，导致心律失常，而非索非那定对心肌钾离子电流效应无抑制作用。动物实验研究表明，非索非那定对心肌细胞和心脏传导几乎无作用。非索非那定对克隆人心肌钾离子通道的影响是非镇静类抗组胺药中最小的。尚未检测到有统计学意义的校正QT间期延长。无论是单独应用还是联合其他药物使用，都未见严重的心血管事件。另外，因为非索非那定不影响临床相关的胆碱能活性，可能避免传统抗组胺药引起的口干、前列腺肥大的抗胆碱作用。

禁忌^[3]

对本药过敏者禁用。

注意事项^[3]

1.肝功能不全者不需减量，肾功能不全的患者剂量需减半。

2.FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

药物相互作用^[3]

1.与含铝和镁的抗酸药合用，本药疗效降低。服用抗酸药前后不应使用本药，或两者间隔2小时给药。

2.与食物、苹果汁、葡萄柚汁、橙汁等合用，本药生物利用度降低，疗效减弱，不宜合用。

3.与红霉素、酮康唑合用，本药血药浓度升高，不影响红霉素及酮康唑的药动学及QT间期，也不增加不良反应的发生率。

4.与氟哌利多等可致QT间期延长的药物合用心脏毒性增加。

规格^[3]

片剂：60mg；180mg。胶囊剂：60mg；180mg。

主要参考资料

[1] CN201610477785.0盐酸非索非那定干混悬剂及其制备方法

[2] 盐酸非索非那定的合成

[3] 新编临床药物学

[4] 抗组胺药非索非那定的研究进展