马来酸依那普利的药理作用

背景及概述^[1][2]

马来酸依那普利（Enalaprilmaleate）化学名称为N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐，分子式为C20H28N2O5•C4H4O4，分子量492.52，CAS登录号76095-16-4。依那普利由默克公司研制成功，1985年FDA批准马来酸依那普利单方片剂上市，1986年批准依那普利氢氯噻嗪复方片上市，规格为每片含有10mg马来酸依那普利和25mg氢氯噻嗪；1996年在美国上市了每片含有马来酸依那普利5mg和氢氯噻嗪12.5mg的复方片。依那普利是第二代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），与代ACEI中的卡托普利不同的是，依那普利不含巯基（-SH），降低了代卡托普利的副作用，如异常咳嗽、皮疹、蛋白尿和嗜中性白细胞减少等。同时，依那普利是前体药物，在体内被肝脏脂酶水解为依那普利拉(Enalaprilate)而发挥作用，能与转化酶持久结合而发挥抑制转化酶的作用。其作用较卡托普利强10倍，能降低总外周血压阻力，增加肾血流量，降压作用强且持久。口服依那普利拉的生物利用度很低，临床使用制剂以口服马来酸依那普利片剂为主。

制备^[2]

以中间体N-(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基-L-丙氨酸(3)为原料，与L-脯氨酸(2)直接缩合成盐得到1。文献以N，N-羰基二咪唑与3生成混合酸酐，再与硅酯保护的2缩合得到马来酸依那普利。

依次加入三苯基膦(2.7g，0.01mol)、六氯乙烷(2.5g，0.01mol)和二氯甲烷(40ml)，于室温搅拌1h后，加入3(2.79g，0.01mol)，继续反应2h，备用。于另一反应瓶中，依次加入二氯甲烷(40ml)、2(1.5g，0.013mol)和三甲基氯硅烷(1.64ml，0.013mol)，于室温反应1h后，加入上述备用液继续反应2h，反应完毕。于40°C下减压蒸干，加入水(40ml)和乙酸乙酯(20ml)，用20%氢氧化钠溶液调pH8.7，分离有机层。水层以乙酸乙酯(10ml×2)洗涤。水层再加入氯化钠(12g)和乙酸乙酯(20ml)以6mol/LHCl调至pH4.25，分离有机层。水层以乙酸乙酯(10ml×3)提取。有机层合并，以无水硫酸镁(6g)干燥1h后，过滤。加入澄清的顺丁烯二酸(1.2g，0.01mol)的乙酸乙酯溶液(20ml)，立即有大量的白色固体析出。于0～5°C冷藏1h，过滤，40～50°C下真空干燥。得马来酸依那普利(3.0g，60.8%)。mp144～145°C，[α]25D-44°(文献：mp144.5～146°C，[α]30D-41.7°)。

药理作用^[3]

马来酸依那普利为不含巯基的强效血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，它在体内水解为依那普利拉(Enalaprilat)而发挥抑制ACE作用。其作用机制是抑血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，则血管平滑肌张力减弱，醛固酮分泌减少，血压下降。其降压效果比卡托普利强10倍，且更持久。其降压作用慢而持久。其血流动力学作用与卡托普利相似，能降低总外周血管阻力和肾血管阻力，增加肾血流量。长期应用，能逆转左室肥厚，改善心室重构。

药代动力学^[4]

依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物—依那普利拉而发挥降压作用。口服依那普利约68%被吸收，本品与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后1小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时。肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓。依那普利给药20分钟后广泛分布于全身，肝、肾、胃和小肠药物浓度最高，大脑中浓度最低。一日口服2次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人(肌酐清除率低于30ml/min)可出现药物蓄积，本药能用血液透析法清除。

适应证^[3]

高血压，可单用或与其他降压药合用。充血性心力衰竭，可单用或与强心药、利尿药合用。

剂量及用法^[4]

口服。开始剂量为一日5～10mg（1/2～1片），分1～2次服，肾功能严重受损病人(肌酐清除率低于30ml/min)为一日2.5mg（1/4片）。根据血压水平，可逐渐增加剂量，一般有效剂量为一日10～20mg（1～2片），一日剂量一般不宜超过40mg（4片），本品可与其他降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。

注意事项^[3]

①肾功能不全者，其剂量应根据肾损害情况给药。蛋白尿发生率比卡托普利高，其主要水解部位在血浆和肾脏内，故肾衰及血液透析可降低本品活性。②正常血压的充血性心力衰竭患者，用药后出现低血压时，应减量或中止给药。③本品与交感神经阻滞剂及神经节阻滞剂合用时应慎重。④本品与某些β受体阻滞剂并用，可增强降压效果。⑤本品与钾盐和含钾药物合用，可引起高血钾。⑥对本品过敏者、孕妇及哺乳期妇女禁用；儿童用药的安全性尚未确定，也应禁用。

不良反应^[4]

可有头昏、头痛、嗜睡、口干、疲劳、上腹不适、恶心、心悸、胸闷、咳嗽、面红、皮疹和蛋白尿等。必要时减量。如出现白细胞减少，需停药。

制剂规格^[3]

片(胶囊)剂：5mg；10mg；20mg。

主要参考资料

[1]马来酸依那普利制剂稳定性研究进展

[2] 马来酸依那普利的合成

[3] 医师案头用药参考

[4]马来酸依那普利片