非布司他杂质7的制备

背景及概述^[1]

非布司他为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶(XOR)抑制剂，用于治疗慢性高尿酸血症痛风患者，首先由日本帝人公司于04年年初在日本、美国、欧洲申请上市。2008年5月5日IPSEN公司的非布司他片剂(商品名：ADENURIC)，获欧盟批准在法国上市；2009年2月，武田制药公司(TakedaPharmaceuticalsAmerica)的非布司他片(商品名：ULORIC)也获得了美国FDA的批准。

非布司他对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分别为0.6和3.1nM。而非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等，并且非布司他对XOR的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。非布司他为特异性新型XOR抑制剂，作用强于别嘌醇，主要通过肝脏代谢，不依赖肾排出，对轻中度肾功能不全者安全有效。非布司他杂质7为非布司他合成过程中产生的杂质。

制备^[1]

2-[3-（（羟基亚氨基）甲基）-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸（非布司他杂质7）化合物的制备：向预先冷却的氢氧化钠中加入2-[3-（（羟基亚氨基）甲基）-4-（2-甲基丙氧基）苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯（100克）的甲醇（500毫升）溶液溶液（22.10克，在500毫升水中）。将反应混合物加热至75℃并在相同温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水（5克）并将反应混合物冷却至25℃。向反应混合物中加入甲醇（100ml）和水（100ml）。使用盐酸水溶液将pH调节至2.0-3.0。搅拌反应混合物5小时。

过滤沉淀的固体并用甲醇和水洗涤。干燥所得材料。向所得物质中加入四氢呋喃（270ml）和碳（2.25gms）。搅拌反应混合物30分钟并通过hyflow过滤。从滤液中完全蒸馏出溶剂。向所得化合物中加入甲醇（450ml）并在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至25℃并搅拌2小时。过滤沉淀的固体并干燥该物质，得到纯的标题化合物非布司他杂质7。产量：70克。

主要参考资料

[1] WO2011141933  PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[3-CYANO-4-(2-METHYLPROPOXY)PHENYL]-4-METHYLTHIAZOLE-5-CARBOXYLIC ACID AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS