环巴胺抑制剂1的制备方法

背景及概述^[1]

环巴胺(cyclopamine)是一种异甾体类生物碱,因其致畸作用于上世纪60年代被发现。最新研究表明它是一种Hedgehog通路抑制剂,对多种肿瘤有良好的抑制作用。环巴胺作为一种抗肿瘤的潜在药物,在国内外已经引起了广泛的关注及研究。二十世纪中期,在美国爱达荷州(Idaho)某些地区出生的羊羔的畸形率远高于其他地区,且大都表现为头部单眼畸形。美国有毒植物研究实验室的Keeler等人对此现象进行了长期的研究,并于1964年确认藜芦属植物山藜芦(Veratrumcalifornicum)中的一种甾体类生物碱为致畸主要成分,并于1967年确认了其结构。此生物碱与1964年日本学者Masamune等人从毛叶藜芦(Veratrumgrandiflorum)中分离的生物碱为同一物质。环巴胺的发现源于其致畸作用,因此在上世纪60年代至80年代对于环巴胺的研究仅限于致畸作用。直到90年代中期,环巴胺被发现是一种hedgehog信号通路的抑制剂,从本质上解释了它的致畸作用,因为hedgehog信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关联,所以环巴胺作为一种潜在的抗肿瘤新药在世界范围内掀起了研究热潮。环巴胺抑制剂1为环巴胺类衍生物。

制备^[1]

环巴胺抑制剂1制备如下：

1）向装有磁力搅拌棒的微波小瓶中加入咪唑并[1,2-a]吡啶（0.25mmol），2,6-二溴吡啶（89mg，0.38mmol），二乙酰氧基钯（3mg，0.01mmol），碳酸钾（69mg，0.50mmol）和三苯基膦（7mg，0.025mmol）。向其中加入0.4mL1,4-二恶烷和0.2mL乙醇。将混合物在130℃下微波辐射1小时。将混合物用二氯甲烷（DCM）（10mL）和H2O（10mL）稀释。分离各层，水层用（3×10mL）DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水（1×10mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过ISCO色谱法纯化粗残余物（0-5％）甲醇/DCM），得到灰白色固体产物3-（6-溴吡啶-2-基）-咪唑并[1,2-]吡啶。

2）向3-（6-溴吡啶-2-基）-咪唑并[1,2-]吡啶（40mg，0.12mmol）在叔丁醇（1mL）中的悬浮液中向装有磁力搅拌棒的火焰干燥微波小瓶中加入3-氨基哌啶烷-1-羧酸叔丁酯（0.27mmol），二乙酰氧基钯（5mg，0.02mmol），2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯（28mg，0.06mmol）和碳酸钾（57mg，0.41mmol）。将混合物用氮气吹扫，然后密封，并在110℃下进行微波辐射3小时。将混合物用DCM（10mL）和H2O（10mL）稀释。分离各层，水层用（3×10mL）DCM萃取。合并有机萃取物，用盐水（1×10mL）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。然后通过ISCO色谱（0-3％甲醇/DCM）纯化粗残余物，去除保护基得到产物环巴胺抑制剂1，为灰白色固体。

主要参考资料

[1]WO2018038988COMPOUNDS,COMPOSITIONS,METHODSFORTREATINGDISEASES,ANDMETHODSFORPREPARINGCOMPOUNDS