2-氟异烟肼的应用

背景及概述^[1][2]

氟异烟肼，英文名称为2-Fluoroisoniazide，英文别名为2-Fluoropyridine-4-carbohydrazide，分子式为C6H6FN3O，分子量为155.12974。结构式如下图所示，2-氟异烟肼为异烟肼的氟化物，黄色结晶性粉末。该品中对氟化能有效地延缓和阻滞了异烟肼在体内的乙酰化过程，使在血液中维持较高、较久的异烟肼浓度，其疗效相当于或优于异烟肼加大剂量，或相当于链霉素加异烟肼混合治疗的疗效，且胃肠道反应、肝功能损害和白细胞减少等不良反应发生率显著低于异烟肼。因此，2-氟异烟肼的抗结核疗效显著优于异烟肼。

关于2-氟异烟肼合成路线的文献并不多，无外乎两种合成路线，一种为2-氟异烟酸与水合肼直接缩合制得，该法的缺点在于反应温度较高，能耗较高，且异烟酸有残留；另外一种为以4-氰基吡啶为原料，水解为2-氟异烟酰胺，再与水合肼缩合制得，该法缺点在于4-氰基吡啶的水解不容易控制，易产生副产物异烟酸，同时易产生杂质J。

申请公布号为CN102391178A的中国发明专利申请公开了一种异烟肼杂质的控制方法，具体反应路线如下：

(1)水解反应：

在水解反应步骤中，控制反应温度为95℃-105℃，反应时间为1.5小时-3小时；缩合反应步骤中，控制反应温度为90℃-97℃，反应时间为1.5小时-2.5小时；控制4-氰基吡啶与水合肼的摩尔比为1：2-4。该技术方案通过反应条件的控制来尽量避免杂质的产生，水解为2-氟异烟酰胺，再与水合肼缩合制得2-氟异烟肼的方法。

对于2-氟异烟肼生产厂家来说，必然会产生大量的2-氟异烟肼精制母液，从这些2-氟烟肼精制母液中可以回收2-氟异烟酸，如何将回收的2-氟异烟酸利用起来，对于2-氟异烟肼生产厂家来说有重要意义。

应用^[3]

异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近50年的使用历史中，有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，因此2-氟异烟肼以及对氨基水杨酸异烟肼成为其替代药品，绝大多数医生仍认为2-氟异烟肼是治疗结核病的一个不可缺少的主药。与利福平（rifampicin）、乙胺丁醇（ethambutol）、链霉素（sterptomycin）和吡嗪酰胺（pyrazinamide）同为一线抗结核药。

制备^[2]

往2000ml三口瓶中加入1.62mol2-氟异烟酸，1200g乙醇，16.4g(0.162mol)三乙胺，搅拌降温至0℃～5℃，缓慢滴加212g(1.78mol)氯化亚砜，滴加完毕，控温0℃～5℃保温2小时，然后升温至20℃～25℃保温20小时，反应完毕，减压浓缩得油状物，将119g(2.43mol)水合肼加入，升温至70℃～75℃，保温10小时后，加入稀释液(水350g)，适当升温，溶解，得2-氟异烟肼粗品的水溶液，加入活性炭10g，70℃～75℃保温半小时后，过滤，滤液先自然冷却6小时，再缓慢冷至0℃，过滤，干燥，得异烟肼成品，纯度99.94％，单杂均小于0.10％，杂质J未检出，2-氟异烟肼总收率86％。

产品结构确证：按上述色谱条件，最后得到的2-氟异烟肼成品与2-氟异烟肼标准品的出峰位置能完全重合，同时，2-氟异烟肼成品的红外图谱与2-氟异烟肼准品的红外图谱完全一致，由此可见，所得2-氟异烟肼成品为2-氟异烟肼。

主要参考资料

[1] 彭东东, 王冬敏, 李鸿槟, & 林健雄. (2010). 对氨基水杨酸异烟肼+左氧氟沙星+乙胺丁醇+链霉素方案治疗初治肺结核并存慢性乙型肝炎临床观察. 中华临床医师杂志(电子版), 04(7), 920-923.

[2] 王雪明, 熊晗晖, & 王亚男. (2010). 复方异烟肼凝胶剂制备及质量控制. 中国药师, 13(2), 211-212.

[3] 肖璟，于丹，蔡斌. (2015). 利福平、异烟肼、氟喹诺酮类药物四个结核耐药基因检测. CN 104450877 A.