左氧氟沙星去乙烯乙二醛杂质的制备方法

概述^[1]

左氧氟沙星（levofloxacin）是氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广，抗菌作用强的特点。左氧氟沙星的原研厂家为日本株式会社，在1993年首先于日本上市，剂型为片剂，现在已经在美国、英国、包括中国在内的多国上市。目前国内上市的左氧氟沙星制剂有片剂、注射剂、水针等剂型。左氧氟沙星去乙烯乙二醛杂质是左氧氟沙星的杂质。

制备方法^[1]

取N-甲基乙二胺盐酸盐2g(13.6mmol)于50ml烧瓶中，加入12ml二甲亚砜，三乙胺 5.46g(54.4mmol)，搅拌1.5h。搅拌完毕，过滤，固体用6ml二甲亚砜洗涤，合并滤液和洗液，加入左氧羧酸3.09g(10.9mmol)，升温，保持反应温度在50~60℃，反应1.5h。反应完毕，旋蒸蒸除溶剂，得到棕色油状物，向油状物中加入10ml乙醇，搅拌30min，析出棕色固体，过滤，收集滤液。将滤液蒸干，加入15ml二氯甲烷，搅拌析出黄色固体，过滤得到固体。固体利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱层析，得到杂质Ⅰ为白色固体1.6g，收率43%。

取杂质Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml烧瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升温，保持温度50-60℃，反应1.5h。反应完毕，冰浴条件下滴加纯化水5ml，室温搅拌30min，得淡黄色液体，旋蒸蒸除溶剂，得到淡黄色油状物。油状物利用甲醇：二氯甲烷= 1:1柱层析，得到淡黄色固体0.36g。加入5ml水，加热至45℃搅拌至溶解，滴加10ml丙酮，缓慢降温析出淡黄色固体，过滤，干燥得杂质Ⅱ0.24g，收率31%。

通过HPLC法对本发明方法制备的杂质Ⅱ进行检测，谱图如图2所示，通过面积归一化法计算本发明的杂质Ⅱ纯度达到99.5%以上。图2为左氧氟沙星杂质Ⅱ的色谱图。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510865425.3 左氧氟沙星杂质的制备方法