马来酸多潘立酮的组合物

背景及概述^[1][2]

马来酸多潘立酮为外周多巴胺受体阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括 约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。多潘立酮不易通过血-脑 脊液屏障，对脑内多巴胺受体无抑制作用，因此，无锥体外系等神经、精神不良反应。多潘立酮口服后吸收迅速，15～30分钟可达峰值血药浓度。分布以胃肠局部药物浓度最 高，血浆次之，脑内几乎没有。本品几乎全部在肝内代谢，半衰期(t1/2)为7小时，通过 尿液排泄总量为31.23％，原形药占0.4％；粪便排泄总量65.7％，原形药占10％。临床上 主要用于：1.缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状如：上腹 部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧 灼感。2.治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、 呕吐。

组合物^[2]

目前对于多潘立酮，文献报道其主要缺点为口服生物利用度低，已知各种专 利方法公开了利用提高多潘立酮药物的溶出度，来达到起效快和提高生物利用 度目的。CN03119042.1发明提供一种多潘立酮口崩片制剂，采用在组方中直接添加 崩解剂以达到迅速崩解的效果。CN200510020312.X描述了一种多潘立酮水溶性 制剂，便于复配，可提高动物生殖潜能，应用范围广。该发明还提供了这种制 剂的制备方法。CN200510064500.2公开了提供一种生物利用度高，并具有快速 释药、快速显效、价格低廉的滴丸制剂。

以上方法均有可能提高多潘立酮溶出速度和生物利用度，但没有从根本上解 决多潘立酮的生物利用度低的问题。为了克服这一缺陷，CN200610038525提供一种新型马来酸多潘立酮组合物，对马来酸多潘立酮进行微粉化，所含组合物的生物利 用度大大高于普通的多潘立酮的组合物。

CN200610038525报道了马来酸多潘立酮，可以不和表面活性剂微粉化，即先将单独微粉化的药物与表面活性剂及其他稀释剂组合，其中表明活性剂为增溶助剂，也可以将药物和表面活性剂一起共微粉化，再和稀释剂进行组合。表面活性剂选自室温下呈固态或液态的表面活性剂，例如polysorbate-80、月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠，优选的表面活性剂为polysorbate-80或月桂基硫酸钠。优选马来酸多潘立酮和表面活性剂相对于药物的重量为10-30％，更优选为15-20％。本发明药物组合物含有药物的单独剂量为12.72mg。马来酸多潘立酮、表面活性剂微粉化的粒径小于15um， 优选的粒径为10um，更优选的为8um，在这里马来酸多潘立酮、表面活性剂的粒径的粒径越小，越易提高溶出度。制备微粉化马来酸多潘立酮或马来酸多潘立酮和表面活性剂混和，在空气喷射磨机中和球磨机中进行，优选的方法是采用空气喷射磨机微粉化，这种方法有较高地收率。将微粉化的马来酸多潘立酮、表面活性剂任选的赋性剂混合，用V型混合器对其混匀，将润湿剂直接加到混粉中，将所得软材用摇摆式制粒机制粒，然后在烘箱中干燥即得。

妊娠期妇女及哺乳期妇女用药^[3]

孕妇及哺乳期妇女服用本药的安全性尚未建立。1.在动物实验中，本品用量至160mg/kg/日时未见出现致畸作用，临床上未发现任何增加畸形危险性的证据，但对于孕妇或可能妊娠的妇女，只有在治疗的益处大于危害时才可谨慎使用。2.在鼠动物试验中，本品可透过母乳（主要以代谢产物排泄：2.5mg/kg用量口服及静脉给药后，母乳中药物最高浓度分别为40ng/ml，800ng/ml）。本品在人体中也有透过母乳的可能性，但对新生儿的安全性尚未确定。因此，对于哺乳期妇女，只有在治疗的益处大于危害时可谨慎使用。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200610038526.4 马来酸多潘立酮的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200610038525.X 一种微粉化马来酸多潘立酮药物组合物及其制备方法

[3] 马来酸多潘立酮片说明书