左乙拉西坦酸的制备方法

概述^[1]

左乙拉西坦酸是制备左乙拉西坦的中间体。左乙拉西坦是比利时UCB（优时比）公司开发研制的一种新型抗癫痫药，与2000年4月获FDA批准，在美国和欧盟上市，主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痫。目前在全球超过66个国家和地区上市，全球有超过100万人的治疗记录，是目前美国癫痫治疗中应用最多的新型抗癫痫药物。研究结果表明，右旋体对于抑制癫痫发作只有轻微或者不明显的药效作用，而左乙拉西坦则是一种安全、高效的抗癫痫药物。

制备方法^[1]

CN201210283040.2提供一种将上述的鞘氨醇杆菌(Sphingobacterium sp.) SIT102 作为生物催化剂应用的方法，即作为生物催化剂催化外消旋乙拉西坦酸酯进行对映选择性水解产生左乙拉西坦酸的制备方法

制备过程包括下列步骤：

（1）、鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.）SIT102 的培养

取4℃保存的鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.）SIT102斜面菌种，挑取一环接种至装有50ml发酵培养基的250ml摇瓶中，在25～35℃下，160～220rpm振摇培养24~48h，离心收获鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.） SIT102菌体,然后将所得的鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.） SIT102菌体置于缓冲溶液中；

所述的发酵培养基配方：葡萄糖10.0g/L，蛋白胨20.0g/L，KH₂PO₄  1g/L, K₂HPO₄ 2g/L， MgSO₄ 0.5g/L, pH7.0；

所述的缓冲溶液为pH值为6.5～7.5的磷酸钾缓冲溶液；

（2）、向步骤（1）中含有鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.）SIT102的缓冲溶液中加入外消旋乙拉西坦酸酯，加入的外消旋乙拉西坦酸酯经鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.）SIT102静息细胞催化进行对映选择性水解反应后得反应液；

上述的对映选择性水解反应过程控制温度为20～40℃，时间为3～48h；

上述反应过程中所用的鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.）SIT102细胞量、外消旋乙拉西坦酸酯、缓冲溶液的量按鞘氨醇杆菌（Sphingobacterium sp.）SIT102细胞湿重:外消旋乙拉西坦酸酯:缓冲溶液为5～150g：5～100mmol：1L计算;

上述的外消旋乙拉西坦酸酯的结构式如图2所示；

（3）、将步骤（2）所得的反应液进行分离、纯化，最终得到目标产物左乙拉西坦酸。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210283040.2 一种鞘氨醇杆菌及利用其制备左乙拉西坦酸的方法