δ2-头孢呋辛酯的制备

背景及概述^[1][2]

δ2-头孢呋辛酯，即(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯是头孢呋辛的1-乙酰氧乙基酯。是第二代头孢菌素类广谱抗菌剂，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性。其结构如下：

δ2-头孢呋辛酯分为结晶型和无定型两种形式，英国专利1,571,683揭示了一种结晶型δ2-头孢呋辛酯的制备方法，但结晶型δ2-头孢呋辛酯不具有生物可利用特性，而已知的口服头孢菌素(及一般药物)必须为高度生物可利用形式。在这方面，全世界注册的可商购δ2-头孢呋辛酯基本上都是无定型的，如美国专利4,820,833中所揭示的，无定型δ2-头孢呋辛酯比结晶型δ2-头孢呋辛酯具有更高的生物利用度。

在美国专利4,820,833中描述了一种无定型δ2-头孢呋辛酯的制备方法：将结晶型δ2-头孢呋辛酯溶于有机溶剂，然后用喷雾干燥的方法制备无定型头孢呋辛酯。目前无定型δ2-头孢呋辛酯工业化所使用的方法多为如美国专利4,820,833所介绍的喷雾干燥法。喷雾干燥法存在设备投资大，溶剂回收困难，干燥过程因为温度控制不好影响δ2-头孢呋辛酯的质量等问题。

在美国专利5,013,833所描述的无定型δ2-头孢呋辛酯的制备方法中，不仅有通过喷雾干燥法制备无定型δ2-头孢呋辛酯，还介绍了用溶剂沉淀法制备无定型δ2-头孢呋辛酯。

但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控的无定型δ2-头孢呋辛酯，也不能得到超细乃至纳米无定型δ2-头孢呋辛酯，更不能得到粒度可控的超细乃至纳米无定型δ2-头孢呋辛酯。并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响δ2-头孢呋辛酯粉体的质量。

制备^[2]

目前合成δ2-头孢呋辛酯主要有以下几种路径：将头孢呋辛酸与三聚乙醛和乙酰溴进行加成取代反应，在反应过程中保持反应体系温度为-15℃，反应过程中加入大量的碳酸钾调节反应液PH值进行反应控制，反应结束后，采用异丙醇和正己烷结晶。

具体方法：

将3g乙醛在零下15℃环境下加入10ml二甲基乙酰胺，并搅拌均匀得到乙醛溶液，将8.4g乙酰溴和12mg无水氯化锌在零下10℃的环境下加入20ml二甲基乙酰胺中，保温搅拌后，用1.5h加入本步骤所述乙醛溶液，升温到零下5℃，反应8h得到溴乙酸乙酯溶液。

将80ml二甲基乙酰胺保持零下5度加入20g头孢呋辛酸，得到头孢呋辛酸溶液。将20ml二甲基乙酰胺保持1℃，然后加入0.1g碳酸钾形成碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液，用T1为1.5h的时间，同时向碳酸钾二甲基乙酰胺混悬液内加入上述溴乙酸乙酯溶液和上述头孢呋辛酸溶液，并同时分8次加入0.5g碳酸钾，反应得到δ2-头孢呋辛酯反应液。

将200mL乙酸乙酯溶液保持室温，用T2为20min的时间同时加入上述δ2-头孢呋辛酯反应液和200mL的浓度为3％质量体积比的碳酸氢钠洗涤液，搅拌0.5h后分离有机相。将有机相用100mL的浓度为2mol/L的盐酸洗涤，再用40mL含有20％氯化钠和1.5％碳酸氢钠的洗涤液洗涤，洗涤后重新分离出有机相。

将洗涤之后的碳酸氢钠洗涤液、盐酸洗涤液和氯化钠碳酸氢钠洗涤液合并，将合并后的洗涤液用100mL乙酸乙酯溶液萃取得到有机相，将得到的有机相与上一步经过洗涤后重新分离出有机相合并。

在合并后的有机相内加入2g活性炭，在20℃温度下搅拌0.5h后过滤得到碳渣。碳渣用50mL乙酸乙酯溶液分两次洗涤，将洗涤后的乙酸乙酯溶液合并，得到头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液。δ2-头孢呋辛酯乙酸乙酯溶液在真空-0.99MPa下浓缩到30％，得到δ2-头孢呋辛酯浓缩液。在25ml异丙醚或者石油醚中，加入0.2gδ2-头孢呋辛酯晶种，快速搅拌，得到头孢呋辛酯异丙醚或者δ2-头孢呋辛酯石油醚混悬液。

在δ2-头孢呋辛酯异丙醚或者δ2-头孢呋辛酯石油醚混悬液中，用2.5h同时匀速加入上述δ2-头孢呋辛酯浓缩液和800ml异丙醚或者石油醚溶液，然后养晶1h后过滤。将过滤得到的晶体，用40ml体积用量比为1：5的乙酸乙酯异丙醚或者乙酸乙酯石油醚溶液洗涤，再用40ml异丙醚或者石油醚洗涤，在40℃下真空干燥,得到白色产物。将白色产物通过喷雾干燥制备成无定型δ2-头孢呋辛酯，进而可以制成胶囊、片剂、颗粒或者分散片等口服制剂。

主要参考资料

[1] 胡瑞祥, 崔玉红, 谷福根, & 吴春芝. (2017). 沉降篮对2种头孢呋辛酯胶囊体外溶出度区分能力的考察. 中南药学(10), 1372-1374.

[2] 王荣耕, 刘承平, 朱鹍鹏, 杜海林, & 纪列义. (2004). 头孢呋辛酸侧链-（z）-2-甲氧亚氨基-2-（呋喃-2-基）乙酸铵. 精细与专用化学品, 12(17), 10-11.

[3] 胡玉庆, & 姜海波. (2014). 头孢呋辛酯胶囊的有关物质方法学研究. 黑龙江医药(2), 236-238.