5-硝基乳清酸钾盐单水合物的制备

背景及概述^[1][2]

近年来，乳清酸及其衍生物已经成为国内外生物医药界研究的热点。乳清酸及其衍生物在医药领域的用途相当广泛，例如其对脂肪肝、黄疸性肝病和急慢性肝炎均有较好的疗效。 5-硝基乳清酸钾盐单水合物也可以由6‑甲基脲嘧啶的硝化反应和后续的5‑硝基‑6‑甲基脲嘧啶的氧化反应制备，这是目前大规模生产硝基乳清酸的工业方法。这一工业方法由于硝酸与6‑甲基脲嘧啶先硝化成5‑硝基‑6‑甲基脲嘧啶，再缓慢升温至110℃5‑硝基‑6‑甲基脲嘧啶进行氧化反应，反应过程中放出大量的热量，如果不能很好地控制温度，反应体系会有剧烈爆炸的危险。为用于预防血栓形成和栓塞性事件(embolic events)的药物，为用于预防中风的药物。

国内外已经开发出以乳清酸为基础的系列化药物，如硝基乳清酸、氨基乳清酸等。 5-硝基乳清酸钾盐单水合物具有非对称的空间结构和多种配位官能团，能够和不同的金属离子形成丰富多样的配位化合物。

应用^[1]

 在日本 5-硝基乳清酸钾盐单水合物主要用于复合维生素的非处方药物的成分和清凉饮料的添加剂；在西欧，它不仅是医药维生素的组成，而且广泛应用于化妆品中，作为营养型化妆品基质，可以被皮肤细胞吸收，促进细胞的新陈代谢，抑制皮肤衰老；在美国人们对 5-硝基乳清酸钾盐单水合物的研究较多。

5-硝基乳清酸钾盐单水合物为合成双嘧达莫的关键中间体，双嘧达莫为合成Persantin和Aggrenox的前体。现有技术中已知几种制备 5-硝基乳清酸钾盐单水合物的方法：

 5-硝基乳清酸钾盐单水合物可以由乳清酸的硝化反应制备，初期的报道显示这一反应收率较低,虽然勃林格殷格翰公司罗尔夫等（CN 101812023）对这一反应进行了优化，将反应收率提高到了90%，但是由于原料成本较高，目前这一方法并未在工业上大规模使用。F.G.Fshcher等（Ann.572,1951,217）报道了由4‑甲基‑2‑硫脲嘧啶作为起始原料制备硝基乳清酸钾盐，收率约为50‑55%。

制备^[2]

保持冷却至50℃以下，将420ml(7.68mol)浓硫酸(H2SO4，大约98％)加至169ml(2.56mol)65％的硝酸(HNO3)中。然后分批加入200g乳清酸(1.28mol；纯度99.64％)。将该反应混合物在搅拌下加热至50-55℃并保持3小时。

硝化反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度(约10-15℃)，然后保持冷却至30℃以下，将其倾倒至800ml水中。当将得到的混合物冷却至约0-10℃时，缓慢搅拌。滤出沉淀的产物，并用少量的冷水洗涤，然后在约50-60℃干燥得到5-硝基乳清酸。

称取KOH、5-硝基乳清酸(0.402g，2.0mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.360g，2.0mmol)置于圆底烧瓶中，加蒸馏水20mL和DMF1.0mL，室温搅拌10min形成混合物悬浊液，然后转移到不锈钢反应釜中100oC反应24h，自然冷却至室温，过滤分离，得块状晶体 5-硝基乳清酸钾盐单水合物。

主要参考资料

[1] 孙庆发，(2017). 一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的新工艺. CN 106946887 A.

[2] 王倩玉， (2015). 潘生丁的合成及其工艺优化. (Doctoral dissertation, 青岛科技大学).

[3] 张静静，程采，师唯. (2009). 以5-硝基乳清酸为配体的铜和镍配合物的合成、光谱与晶体结构.