拉诺康唑的制备方法

背景及概述^[1][2]

拉诺康唑为咪唑类抗真菌药物，作用机制同其他咪唑类药物，主要通过抑制14-甲基羊毛甾醇的脱14-甲基阶段，从而达到抑制真菌细胞麦角固醇合成的目的而具有抗真菌作用。

拉诺康唑体外实验显示对皮肤癣菌、念珠菌及马拉色菌均有明显的抗菌作用Tatsumi等采用微量稀释法对临床分离的74株皮肤癣菌，61株念珠菌进行了体外药敏试验，显示拉诺康唑对念珠菌均有较强的抗菌活性。

制备方法^[1]

在100L反应釜中加入40L甲醇∶浓硫酸3∶1，搅拌下投料2-氯扁桃酸30公斤，进行酯化反应，反应完全后加氢氧化钠中和，冰盐水冷却下与硼氢化钠进行还原反应，再以稀盐酸中和后加水稀释，经蒸馏及1，2-二氯乙烷提取后得1-2-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇，接着向1-2-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇中加入三乙胺，甲磺酰氯进行酯化反应，再分别用稀盐酸，碳酸氢钠，饮用水洗涤后，减压蒸除溶剂得黏稠油状物，在77℃以下滴加乙酸乙酯溶解，加热至回流，降温，结晶，离心，干燥，得淡黄色固体1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇二甲磺酸酯。再是以二甲基亚砜、氢氧化钾为原料，滴加1-咪唑基乙腈、二硫化碳和二甲基亚砜的混合液经缩合反应后，滴加1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇二甲磺酸酯和二甲基亚砜的混合液进行成环反应，通过冰析，乙酸乙酯提取及减压蒸馏后得E/Z-α-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈。将E/Z-α-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫戊环-2-亚基]-1H-咪唑基乙腈经硅胶柱分离后加入活性炭，蒸馏除去大部分溶剂，热压滤，降温，结晶，离心，干燥，得类白色或白色拉诺康唑粉末固体。

制剂^[2]

(1)高速万能粉碎机(型号：DFY‑500C)粉碎拉诺康唑原料，使得拉诺康唑原料顺利进入圆盘式粉碎机粉碎(型号：QS‑100)，将拉诺康唑粉碎至粒度≤60μm；

(2)将油酸聚乙二醇甘油酯、轻质液状石蜡、聚乙二醇‑7‑硬脂酸酯和叔丁基‑4‑羟基茴香醚投入到油相锅内，加热至65℃，搅拌使溶融混合均匀，形成油相；将约70％处方量的纯化水和处方量的苯甲酸、乙二胺四乙酸二钠投入到水相锅中，搅拌加热至65℃，溶解混合均匀，形成水相；

(3)将油相、水相同时加入至混料锅中，保温混合搅拌(1500转/分 钟)均质15分钟，制备得空白基质，将步骤(1)得到的拉诺康唑分散至 剩余处方量(约30％处方量)纯化水中，高速搅拌充分分散，得到含拉诺康唑约4.5％重量份的主药分散液，加入至空白基质中，继续搅拌2500转/ 分钟)均质20分钟，除去气泡，冷却至室温即得。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN200910152721.3 一种拉诺康唑的制备新方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210394823.8 一种拉诺康唑乳膏及其制备方法