氯氰碘柳胺的说明书

背景及概述^[1]

氯氰碘柳按是一种广谱驱虫药，其水溶剂为氯氰碘柳按钠，国内已有生产，且广泛应用于牛、羊肝片吸虫病、胃肠道线虫病及羊狂蝇蛆病等的防治。氯氰碘柳按是 一种强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程 ， 从而 阻止虫体内三磷酸腺试的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体均有良好疗效。其抗吸虫驱杀活性主要针对肝片吸虫，抗线虫和抗节肢动物幼虫的驱杀活性则主要针对各种吸食血液或血浆的虫体。研究显示氯氰碘柳按可通过抑制细菌的二原信号传导系统对细菌起到抑制作用。

氯氰碘柳胺对革兰阴性杆菌无抗菌活性而对革兰阳性球菌具有较高的抗菌活 性的作用 制，但体外的试验表明，其对葡萄球菌和 肠球菌的抑制作用是明显的，特别是对目前多耐药的M R S和VRE等菌株。对氯氰碘柳胺的进一步研究和合理的开发应用，将有助于对M RS和VR E抗菌药物的选择，减少糖肤类抗菌药物的选择性压力 。

药理及应用^[2]

可增加寄生虫线粒体渗透性，通过对氧化磷酸化的解偶发挥驱杀作用。

本品是较新型广谱抗寄生虫药，对牛、羊肝片吸虫、胃肠道线虫以及对节肢类动物的幼虫均有驱杀活性。对多数胃肠道线虫如血矛线虫、仰口线虫、食道口线虫，以5～7.5 mg/kg剂量，驱除率均超过90%。以2.5～5 mg/kg剂量，对1、2、3期羊鼻蝇蛆均有100%杀灭效果，对牛皮蝇3期幼虫亦有较好驱杀效果。本品对前后盘吸虫无效。本品可有效驱除犬钩虫，但对体内的幼虫则无效。还可预防或减少马的普通圆线虫感染。主要用于防治牛、羊肝片吸虫、胃肠道线虫病及羊鼻蝇蛆病等。

配伍应用举例^[2]

本品可与甲苯咪唑等苯并咪唑类合用，也可与左旋咪唑合用。

应用注意^[2]

注射剂对局部组织有一定的刺激性。

用法用量^[2]

内服：一次量，每千克体重，牛5 mg，羊10 mg。

皮下注射：一次量，每千克体重，牛2.5 mg，羊5 mg。

制备^[1]

以对氯苯乙腈、邻硝基对氯甲苯等为原料，经缩合、还原、缩合、成盐 4 步反应合成 氯氰碘柳胺钠。结果：选择了合适的工艺条件以及确定了详细的反应操作过程，所得的氯氰碘柳胺钠质量(干燥失重，含量)符合中国兽药质量标 准的要求，合成总收率达到约 43 %。

1)将 240 mL 甲醇加入 500 mL 三口烧瓶中，搅拌，水浴冷却下， 分批加入 75g 氢氧化钾，使其充分溶解，在室温下，加入 22 g 对 氯苯乙腈，搅拌 30 min，慢慢滴加 22.5 g 邻硝基对氯甲苯甲醇(40 mL)溶液，控制 15 分钟滴完，升温至 40 ℃，反应 4 h，把反应物 (棕色稠状物)冷却至 20~25 ℃，转移至 2000 mL 烧杯中，加入 800 mL 水稀释，搅拌，滴加乙酸水溶液(1∶1，体积比)至 pH 为 6， 过滤、干燥得 34.4 g 到黄色固体(IV)。收率约为 86 %，熔点： 155~160 ℃。

2)4-氨基-2-氯-α-(4-氯苯基)-5-甲基苯乙腈(III)的制备 将上步所得的黄色固体(IV)34 g，27 g 铁粉，1200 mL 氯化铵 水溶液(0.78 mol/L)，200 mL 甲苯加入 2000 mL 三口烧瓶中，搅 拌，加热回流 8 h，趁热过滤，用 50 mL 热甲苯打浆洗涤滤饼， 再趁热过滤，滤液分两层，上层为甲苯层，下层为水层，用分液 漏斗分离出甲苯层，冷藏放置过夜，结晶出中间体(III)粗品，用 甲苯重结晶、干燥，得到 27.3 g 米黄色中间体(III)。收率约为 84 %， 熔点：150~154 ℃。

3)N-{5-氯-4-[α-(4-氯苯基)-α-氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3，5-二 碘苯甲酰胺(II)的制备 将上步所得的中间体(III)27 g、2-羟基-3，5-二碘苯甲酰氯 42 g、 1，4-二氧六环 600 mL 投入到 1000 mL 三口烧瓶中，搅拌，加热回 流 30 min，减压蒸馏挥发物，加入 120 mL 甲醇，加热溶解，加 入活性炭 1 g，过滤，滤液冷藏过夜，过滤、干燥，得到 49.7 g 浅黄色中间体(II)。收率约为 81 %，熔点：215~219 ℃。 

4)氯氰碘柳胺钠(I)的制备 将上步所得的中间体(II)48 g、500 mL甲醇水溶液(甲醇/水 =1/1)投入到1000 mL三口烧瓶中，搅拌加热至50 ℃溶解，加入7.2 mL氢氧化钠溶液(10 mol/L)，加入活性炭5 g，搅拌30 min，过滤， 滤液慢慢冷却至室温，冷藏过夜，过滤、干燥，得到浅黄色氯氰 碘柳胺钠38.1 g。收率约为73 %，熔点≥280 ℃，干燥失重为5.1 %(方法：取本品适量，在105 ℃干燥至恒重，计算即得，干燥 品含量为99.6 %[方法：取本品约0.5 g，精密称定，加丁酮-冰醋 酸(7∶1)溶液30 mL使溶解，加醋酐3 mL与a-萘酚苯甲醇指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显绿色，并将滴定的 结果用空白试验校正，即得。每1 mL的高氯酸滴定液(0.1 mol/L) 相当于68.51 mg的C22H13Cl2I2N2NaO2]。

主要参考资料

[1] 一种新的抗菌药物 ： 氯氰碘柳胺钠体外抗菌活性的评价

[2] 兽药合理配伍使用

[3] 氯氰碘柳胺钠的合成工艺研究