替巴克兰的主要制备

背景及概述^[1]

替巴克兰可用作医药合成中间体。

制备^[1]

5-((2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(替巴克兰)的制备如下：用三乙胺(35.6ml，0.255mol)，然后用对甲苯磺酰氯(48.5g，0.254mol)处理在195ml二氯甲烷中的(R)-1-叔丁氧基羰基-2-氮杂环丁烷甲醇(36.5g，0.195mol)溶液。于室温下搅拌生成的混合物16小时。快速加入10％氢氧化钠溶液，搅拌混合物1小时。分离相后，用另外的二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩得到63.1g(R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(94.8％)。接着用研磨的氢氧化钾(17.95g，0.295mol)处理2-氯代-5-羟基吡啶(来自下面的步骤1g，24g，0.185mol)的DMF(690ml)的溶液并于80°C搅拌30分钟。

将溶解于DMF(395ml)中的(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲苯磺酰基氧基甲基氮杂环丁烷(63.1g)快速加入该混合物中。真空浓缩该混合物以除去DMF，用水稀释所得的残留物，用EtOAc(3X)萃取。合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，并真空浓缩得到58.5g未纯化的产物。层析(硅胶，25％EtOAc在己烷中)该物质得到43.2g5-(1-叔丁氧基羰基-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶，为澄清油状物(74％)。在0°C用30分钟时间滴加225ml三氟乙酸以处理450ml二氯甲烷中的5-(1-叔丁氧基羰基-(2R)-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯代吡啶(30g，0.1mol)溶液。2小时后，真空除去大量的溶剂，用乙酸乙酯稀释残留物，用1.0MK2CO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩得到19.1g黄色油状物。快速硅胶层析(90∶10氯仿∶甲醇，然后90∶10∶0.5氯仿∶甲醇∶氢氧化铵)得到16.5g标题化合物替巴克兰(收率83％)。MS(CI/NH3)m/z：199(M+H)<+>；<1>HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.21-2.43(m，2H，3.42-3.50(m，1H)，3.69-3.78(m，<1>H)，3.98-4.07(m，2H)，4.25-4.34(m，<1>H)，7.22(d，J＝1.7Hz，2H)，8.07(dd，1.7，2.0Hz，<1>H)。

主要参考资料

[1] CN97181628.X3-吡啶基对映体及其作为镇痛剂的用途