洛度沙胺氨丁三醇的主要应用

背景及概述^[1]

洛度沙胺(lodoxamide)是新一代抗过敏药。它可以在稳定肥大细胞膜的同时阻止嗜酸性细胞的趋化作用，故有双重抗过敏作用，其对肥大细胞膜的稳定作用是色甘酸钠的2500倍。该药对春季卡他性结膜炎、季节性结膜炎、特异性结膜炎以及其他一些眼部过敏性疾病(如化学物品、粉尘及隐形眼镜引起的过敏反应)具有相当好的疗效。国内外大量临床研究表明，本品对过敏性结膜炎的疗效比20%色甘酸钠滴眼液要好得多，并具良好的安全性，一般无不良反应，少数病人偶有短暂轻微不适感。洛度沙胺由爱尔康公司于20世纪80年代研制开发，90年代先后在美国、法国、德国、比利时、瑞士、日本等许多国家上市。我国也已进口，商品名为阿乐迈，规格为0.1%(w)洛度沙胺氨丁三醇，每支5mL。以3，5-二硝基-4-氯苯甲酸为起始原料合成了洛度沙胺氨丁三醇，总收率由文献报道26.7%提高到43.6%。

应用^[2]

洛度沙胺氨丁三醇是新一代抗过敏药。它可以在稳定肥大细胞膜的同时阻止嗜酸性细胞的趋化作用，故有双重抗过敏作用，其对肥大细胞膜的稳定作用是色甘酸钠的2500倍，所以对春季卡他性结膜炎、季节性结膜炎、特异性结膜炎以及其他一些眼部过敏性疾病(如化学物品、粉尘及隐形眼镜引起的过敏反应)具有相当好的疗效。国内外大量临床研究表明，洛度沙胺氨丁三醇对过敏性结膜炎的疗效优于20％色甘酸钠滴眼液，并具良好的安全性，一般无不良反应。

制备^[1]

1）3，5-二硝基-4-氯苯甲酰胺(4)的制备

将3，5-二硝基-4-氯苯甲酸(12.3g，0.05mol)和SOCl2(40mL)混合，回流4h，冷却，减压蒸除过量的SOCl2，剩余物室温下加到10mL氨水中，40℃搅拌反应10min，抽滤，用少许水洗，95%(φ)乙醇重结晶，得淡黄色固体4(7.3g，60%)，mp180～182℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(s，2H)、8.46(s，1H)、8.02(s，1H)。

2）3，5-二硝基-4-氯苯腈(5)的制备

将化合物4(5g，0.02mol)和POCl3(10mL)混合，回流5.5h，减压蒸除过量的POCl3，剩余物倾入50mL冰水中，抽滤，水洗，干燥得化合物6(4.52g，97.4%)，mp139～141℃，IR(KBr)σ：2241.1cm-1(CN)。

3）3，5-二氨基-4-氯苯腈(6)的制备

将SnCl2·2H2O(29g)和浓盐酸(71.7mL)于三颈瓶中混合，在冰水浴下缓慢加入化合物5(4.05g，0.018mol)，室温搅拌24h，在冰水浴下滴加50%(φ)NaOH溶液，直至pH11～12，抽滤，滤液用乙酸乙酯(20mL×4)萃取，滤饼用乙酸乙酯(15mL×4)溶解，合并乙酸乙酯液，水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去乙酸乙酯，得化合物6(2.78g，93.2%)，mp170～171℃(文献mp169～170℃)。

4）洛度沙胺二乙酯(7)的制备

在干燥的DMF(8mL)中，加入化合物6(2.0g，0.012mol)，搅拌使溶解，加入三乙胺

(4.0mL，0.028mol)，在冰水浴下逐滴加入草酰氯单乙酯(3.28mL，0.028mol)，控制滴加速度使温度低于15℃，在室温下搅拌反应1h，反应完毕后，将反应液倾入50mL冰水中，抽滤，水洗，无水乙醇重结晶，得白色固体7(3.28g，75.0%)，mp176～177℃(文献mp177～179℃)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.55(s，2H)、8.63(s，2H)、2.08(q，4H)、3.00(t，6H)。

5）洛度沙胺(8)的制备

将化合物7(1.0g，0.0027mol)和1mol·L-1NaOH溶液(6.4mL)混合，在室温下搅拌，有大量白色钠盐析出，加入40mL水溶解，待固体完全溶解后，用10%(φ)盐酸溶液中和至pH2～3，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥得化合物8(0.75g，88.5%)，mp214℃(文献mp212℃(dec))。1H-NMR(D2O)δ：8.05(s)；13C-NMR(D2O)δ：167.10、165.22、137.67、125.03、125.03、120.71、113.15。

6）洛度沙胺氨丁三醇(1)的制备

在甲醇30mL中，加入(HOCH2)3CNH2(0.3g，2mmol)，加热并搅拌使之完全溶解。将该溶液加至化合物8(0.3116g，1mmol)和CH3OH(30mL)溶液中。回流反应30min，冷却至室温，置冰箱中过夜，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体1(0.4g，70.5%)，mp224～226℃(文献mp204～206℃(dec))。1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.65(s，2H)、8.43(s，2H)、7.64(br，s，6H)、5.23(t，6H)、3.48(d，12H)。

主要参考资料

[1] 洛度沙胺氨丁三醇的合成

[2] CN201710322540.5一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法