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洛度沙胺氨丁三醇的主要应用

发布日期:2019/8/12 9:19:11

背景及概述[1]

洛度沙胺(lodoxamide)是新一代抗过敏药。它可以在稳定肥大细胞膜的同时阻止嗜酸性细胞的趋化作用,故有双重抗过敏作用,其对肥大细胞膜的稳定作用是色甘酸钠的2500倍。该药对春季卡他性结膜炎、季节性结膜炎、特异性结膜炎以及其他一些眼部过敏性疾病(如化学物品、粉尘及隐形眼镜引起的过敏反应)具有相当好的疗效。国内外大量临床研究表明,本品对过敏性结膜炎的疗效比20%色甘酸钠滴眼液要好得多,并具良好的安全性,一般无不良反应,少数病人偶有短暂轻微不适感。洛度沙胺由爱尔康公司于20世纪80年代研制开发,90年代先后在美国、法国、德国、比利时、瑞士、日本等许多国家上市。我国也已进口,商品名为阿乐迈,规格为0.1%(w)洛度沙胺氨丁三醇,每支5mL。以3,5-二硝基-4-氯苯甲酸为起始原料合成了洛度沙胺氨丁三醇,总收率由文献报道26.7%提高到43.6%。

应用[2]

洛度沙胺氨丁三醇是新一代抗过敏药。它可以在稳定肥大细胞膜的同时阻止嗜酸性细胞的趋化作用,故有双重抗过敏作用,其对肥大细胞膜的稳定作用是色甘酸钠的2500倍,所以对春季卡他性结膜炎、季节性结膜炎、特异性结膜炎以及其他一些眼部过敏性疾病(如化学物品、粉尘及隐形眼镜引起的过敏反应)具有相当好的疗效。国内外大量临床研究表明,洛度沙胺氨丁三醇对过敏性结膜炎的疗效优于20%色甘酸钠滴眼液,并具良好的安全性,一般无不良反应。

制备[1]

1)3,5-二硝基-4-氯苯甲酰胺(4)的制备

将3,5-二硝基-4-氯苯甲酸(12.3g,0.05mol)和SOCl2(40mL)混合,回流4h,冷却,减压蒸除过量的SOCl2,剩余物室温下加到10mL氨水中,40℃搅拌反应10min,抽滤,用少许水洗,95%(φ)乙醇重结晶,得淡黄色固体4(7.3g,60%),mp180~182℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.78(s,2H)、8.46(s,1H)、8.02(s,1H)。

2)3,5-二硝基-4-氯苯腈(5)的制备

将化合物4(5g,0.02mol)和POCl3(10mL)混合,回流5.5h,减压蒸除过量的POCl3,剩余物倾入50mL冰水中,抽滤,水洗,干燥得化合物6(4.52g,97.4%),mp139~141℃,IR(KBr)σ:2241.1cm-1(CN)。

3)3,5-二氨基-4-氯苯腈(6)的制备

将SnCl2·2H2O(29g)和浓盐酸(71.7mL)于三颈瓶中混合,在冰水浴下缓慢加入化合物5(4.05g,0.018mol),室温搅拌24h,在冰水浴下滴加50%(φ)NaOH溶液,直至pH11~12,抽滤,滤液用乙酸乙酯(20mL×4)萃取,滤饼用乙酸乙酯(15mL×4)溶解,合并乙酸乙酯液,水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去乙酸乙酯,得化合物6(2.78g,93.2%),mp170~171℃(文献mp169~170℃)。

4)洛度沙胺二乙酯(7)的制备

在干燥的DMF(8mL)中,加入化合物6(2.0g,0.012mol),搅拌使溶解,加入三乙胺

(4.0mL,0.028mol),在冰水浴下逐滴加入草酰氯单乙酯(3.28mL,0.028mol),控制滴加速度使温度低于15℃,在室温下搅拌反应1h,反应完毕后,将反应液倾入50mL冰水中,抽滤,水洗,无水乙醇重结晶,得白色固体7(3.28g,75.0%),mp176~177℃(文献mp177~179℃)。1H-NMR(CDCl3)δ:9.55(s,2H)、8.63(s,2H)、2.08(q,4H)、3.00(t,6H)。

5)洛度沙胺(8)的制备

将化合物7(1.0g,0.0027mol)和1mol·L-1NaOH溶液(6.4mL)混合,在室温下搅拌,有大量白色钠盐析出,加入40mL水溶解,待固体完全溶解后,用10%(φ)盐酸溶液中和至pH2~3,析出白色固体,抽滤,水洗,干燥得化合物8(0.75g,88.5%),mp214℃(文献mp212℃(dec))。1H-NMR(D2O)δ:8.05(s);13C-NMR(D2O)δ:167.10、165.22、137.67、125.03、125.03、120.71、113.15。

6)洛度沙胺氨丁三醇(1)的制备

在甲醇30mL中,加入(HOCH2)3CNH2(0.3g,2mmol),加热并搅拌使之完全溶解。将该溶液加至化合物8(0.3116g,1mmol)和CH3OH(30mL)溶液中。回流反应30min,冷却至室温,置冰箱中过夜,析出白色固体,抽滤,干燥得白色固体1(0.4g,70.5%),mp224~226℃(文献mp204~206℃(dec))。1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.65(s,2H)、8.43(s,2H)、7.64(br,s,6H)、5.23(t,6H)、3.48(d,12H)。

主要参考资料

[1] 洛度沙胺氨丁三醇的合成

[2] CN201710322540.5一种洛度沙胺氨丁三醇中间体的制备方法