立奥西瓜中间体6的制备和应用

背景及概述^[1]

利奥西呱(Riociguat)，化学名：N-[4，6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，是首个新型的可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，可通过不依赖NO的结合位点直接激活sGC从而催化cGMP的合成。本品由德国拜耳公司研发，主要用于肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)，2013年12月首次在美国批准上市。制备利奥西呱的方法已经有多种，主要集中在先制备得到中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4，5，6-三胺，再经过酰基化、甲基化反应得到利奥西呱成品。该中间体可由立奥西瓜中间体6制备。

制备^[1]

立奥西瓜中间体6制备如下：

2L反应瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺1.5L，化合物I(250g，0.82mol)，化合物II(140g，0.82mol)，30％甲醇钠溶液(150ml，0.83mol)，反应液升温至105～115℃，保温反应15～16小时。反应液加入10L纯化水中，室温搅拌4～5小时。过滤，滤饼置于鼓风干燥箱中，控制温度50～60℃，干燥23～24小时，得到化合物III红褐色固体356g(0.81mol)，摩尔收率98.8％，HPLC纯度99.5％。

应用^[1]

立奥西瓜中间体6可进一步反映制备中间体IV。

1L反应瓶中依次加入无水乙醇500ml，立奥西瓜中间体6(10g，22.7mmol))，85％水合肼溶液(400ml，7.0mol)，加热至70～80℃，保温70～80℃反应12小时。反应液过滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇60ml搅拌打浆2小时。过滤，滤饼45～55℃鼓风干燥7～8小时，得化合物IV类白色固体6.37g(18.2mmol)，摩尔收率80.2％，HPLC纯度99.0％。

主要参考资料

[1]CN201611004203.3 利奥西呱中间体的制备方法