酪里达唑的应用

背景及概述^[1][2]

酪里达唑属于噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZDs)类药物，是PPARγ的人工合成配体，对PPARγ很高的选择性，除了具有胰岛素增敏的作用外，还具有调控炎症、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、调节细胞代谢等方面发挥作用。但对于肺血管疾病和肺动脉高压的治疗作用目前尚未见报道。研究结果表明,PPAR-γ激动剂酪里达唑可以明显减少心肌IR时的心肌梗死面积,改善心脏舒缩功能,减少PMN浸润,降低心肌促炎细胞因子TNF-α、IL-6的含量,抑制心肌细胞间黏附因子ICAM-1的表达,从而起到保护心肌组织的作用。

应用^[3]

1.酪里达唑体外抑制A549细胞生长:酪里达唑对肺癌A549细胞具有明显的抑制作用。不同浓度的酪里达唑抑增殖作用的时间曲线基本相同,于培养96h左右最明显。高浓度的酪里达唑的抑增殖作用比低浓度组更显著,高浓度的酪里达唑抑制率在96h时达58.0%。由表1可见,酪里达唑的抑增殖效应呈时间和浓度依赖性。

2.酪里达唑对A549细胞周期的影响:与A组相比,经100Lmol/L酪里达唑处理4d的A549细胞停滞于G1/G0期的比例显著增高,增加22.8%,而S期细胞减少20.0%,表明用酪里达唑干预后产生了G1期阻滞作用,抑制了肿瘤细胞的增殖活性,使A549细胞生长减慢。

3.酪里达唑对肿瘤生长的影响:注射A549细胞后,90%的动物于第7天左右有肉眼可见的皮下小结节,约15d左右长成1cm@1cm@1cm或2cm@2cm@2cm大小的肿瘤。用酪里达唑治疗后,B组较A组生长显著延缓。各组的瘤重分别为:A组(2.79±0.33)g,B组(1.51±0.40)g;B组抑瘤率达47.0%。结果显示,酪里达唑能抑制裸鼠体内人肺癌的生长。

4.cyclinD1免疫组化染色:由图1,2可见,cyclinD1的阳性表达为细胞核内出现棕黄色产物。A组阳性数为45±2,B组为77±1.5。B组与A组比较,差异有显著性(P<0.05)。结果表明,应用PPARC激动剂酪里达唑后可抑制肺癌裸鼠模型中cyclinD1的表达。推测酪里达唑通过激活PPARC可能参与CDKs的正调控因子,即cyclinD1水平下调的过程。

5.PPARC和p21的Westernblot定量分析:PPARC的Westernblot定量分析发现,25Lmol/L酪里达唑组、50Lmol/L酪里达唑组、100Lmol/L酪里达唑组的含量分别是A549组(13.4±1.7)的2.1倍、3.6倍和4.7倍。结果表明,PPARC随酪里达唑作用浓度的增加,表达加强。100Lmol/L酪里达唑作用96h、72h和48h组的含量分别是100Lmol/L酪里达唑作用24h组的4.6倍、3.5倍和2.0倍。

结果表明,PPARC随酪里达唑作用时间的延长,表达增加,证实酪里达唑是PPARC的有效配体,PPARC表达与酪里达唑存在浓度和时间依赖性。p21的Westernblot定量分析发现,B组(39.8±2.0)的含量是A组(15.4±1.5)的2.6倍,差异有显著性(P<0.05)。结果表明,B组p21的含量明显高于A组,推测酪里达唑通过激活PPARC可能参与CDKs的负调控因子,即p21蛋白表达量上调的过程。

6.酪里达唑可降低肺动脉高压大鼠的平均肺动脉压力和肺血管阻力，增加心输出量，改善肺血管重构和右心室肥厚，通过增加PPARγ蛋白表达治疗肺动脉高压。

制备^[2]

方法一：在六氢吡啶作用下,对羟基苯甲醛和2,4-噻唑烷二酮缩合生成5-[(4-羟苯基)亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮,经钯炭催化氢化还原生成5-[(4-羟苯基)甲基]-2,4-噻唑烷二酮,再和氢氧化钾反应生成相应的钾盐,然后与5-乙基-2-羟乙基吡啶和甲基磺酰氯反应得到的磺酸酯作用生成酪里达唑,最后用盐酸酸化得到其盐酸盐.产品结构经1HNMR和IR确证。

主要参考资料

[1] 张惠兰, 张珍祥, & 徐永健. (2004). 酪里达唑抑制人肺癌a549细胞增殖活性的实验研究. 中华肿瘤杂志, 26(9), 531-534.

[2] 王命基, 刘志勇, 陆献成, & 张运生. (2007). Ppar-γ激动剂酪里达唑对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究. 现代医学, 35(5), 344-349.

[3] 刘加军, 刘文达, 刘晓丹, Prem Raj-Shrestha, 刘培庆, & 黄河清等. (2010). 酪里达唑通过pparγ及p38 mapk信号途径诱导白血病hl-60细胞凋亡. 中华医学杂志, 90(32), 2270-2274.