吡非尼酮的药理作用

背景及概述[1-2]

吡非尼酮抗纤维化作用的研究进展纤维化是机体不同脏器慢性疾病常见的病理改变之一，表现为异常的细胞外基质沉积，导致正常组织结构破坏。特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是临床上较为常见和具有代表性的一种慢性肺纤维化性疾病，以不断进展的肺纤维化为特征，病因不明，中位生存时间仅3~5年。吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是一种新型口服小分子化合物，化学名称是5-甲基-1-苯基-2-(1氢)-吡啶酮，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。在体外和动物实验中，PFD能够抑制促纤维化和促炎细胞因子，包括转化生长因子（TGF）-β和肿瘤坏死因子（TNF）-α，发挥抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积的作用。临床试验表明，PFD具有广谱抗肺、心、肝、肾纤维化作用。PFD可以减少IPF患者的肺功能下降、一定程度地延缓疾病进展。2008年，PFD在日本被批准用于IPF的治疗，目前获得多个国家和地区批准用于治疗IPF，包括欧洲、加拿大、印度、中国、阿根廷及美国等。

药物代谢动力学[1]

PFD口服吸收较为迅速，生物利用率高，分布广。小鼠静脉注射PFD，剂量为40mg•kg-1，药物迅速分布于体液和组织中，以肾、肝、肺血流灌注丰富组织浓度更高。纳入48名健康中国志愿者的试验表明，性别对PFD药物代谢无明显影响，无需因性别调整剂量。PFD分次口服后的药代动力学参数与单剂量口服后相似，支持1日3次poPFD用于治疗特发性肺纤维化。单剂量poPFD后吸收迅速（tmax=0.33~1h），t1/2为2~2.5h。食物会影响PFD口服吸收，使吸收速率减慢（tmax分别(1.5±0.4)h和(0.7±0.2)h，P<0.001），其峰浓度同样下降[Cmax分别为(9.2±2.9) mg•L-1和(13.0±1.8)mg•L-1，P<0.001]。不良反应分析显示PFD的胃肠道相关不良反应与其Cmax有关，药物与食物同服时吸收减慢且Cmax减小，提示该药与食物同服可以减轻某些相关不良反应。PFD在肝内被细胞色素P450酶代谢（主要是CYP1A2），代谢的主要位置是吡啶酮的5位甲基，形成5-羟甲基吡啶酮和5-羧基代谢物（后者占95%），口服药量的80%从尿中排出。

药理作用[1]

1. 抗纤维化作用

PFD对肺、心、肝、肾均可以发挥抗纤维化作用。研究表明，TGF-β是纤维化形成和发展的关键细胞因子，可以诱导上皮-间质转化，促进成纤维细胞增殖与转化，促进细胞外基质沉积，并且能够诱导其他纤维化因子表达。研究发现，TGF-β、成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板衍化生长因子（PDGF）、结缔组织生长因子（CTGF）和基质金属蛋白酶（MMPs）在器官纤维化过程中均有不同程度的表达，促进纤维化形成。体内与体外实验中，PFD均能够减少促纤维化细胞炎症介质，包括TGF-β、bFGF、PDGF、CTGF和MMPs的表达和活性。热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）47与胶原蛋白的合成和分泌有关，在体内和体外实验中，PFD也通过抑制肺成纤维细胞HSP47的表达，减少胶原合成，减轻纤维化。

1）在肺纤维模型中的抗纤维化作用：通过给博来霉素诱导的肺纤维化仓鼠喂食含PFD的饲料，发现PFD能够减少博来霉素导致的肺顺应性、肺总量、肺活量和深吸气量的降低，显著减少羟脯氨酸的生成。通过博来霉素诱导的肺纤维化仓鼠模型，发现PFD能抑制脯氨酸羟化酶活性，减少羟脯氨酸的生成，下调博来霉素导致的Ⅰ型和Ⅲ型胶原基因的高表达，减少胶原合成。

2）在心脏纤维化模型中的抗纤维化作用：用起搏诱导的犬心力衰竭模型证实，应用PFD可减少心力衰竭诱导的左房纤维化，减少房颤左房传导的异质性和敏感性。用缺血再灌注心肌梗死大鼠模型评估PFD作用，发现与对照组比较，PFD组梗死面积减小，左室纤维化减少约50%，心功能得到改善。PFD可以明显地抑制血管紧张素Ⅱ诱导的小鼠左心室肥大，减轻心脏纤维化，保护心室的舒张功能。在不同的心脏损伤模型中，PFD可以减轻心房和心室纤维化，改善心功能。

3）在肾纤维化模型抗纤维化作用：切除5/6肾脏制得肾纤维化模型，预防应用PFD治疗，能够显著地减少肾纤维化面积，改善蛋白尿、肌酐和血尿素氮水平。用单侧输尿管结扎制得大鼠肾纤维化模型证实，PFD能减少TGF-β和Ⅲ型胶原表达，减轻肾小管损伤和肾纤维化。研究发现，PFD可以减轻肾纤维化动物肾脏胶原沉积，改善肾功能。

4）肝纤维化模型：制备四氯化碳（carbontetrachloride，CCL4）诱导的大鼠肝纤维化模型，应用PFD治疗，发现治疗后肝纤维化减轻40%，Ⅰ型胶原mRNA表达显著减少；与对照组比较，PFD组肝损害和氧化应激明显减轻。同样用CCL4诱导的肝纤维化大鼠模型，研究证实PFD显著降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平，明显地减少羟脯氨酸合成，抑制肝星形细胞活化。对于肝纤维化模型，PFD可以改善肝功能，抑制肝星形细胞活化及胶原合成，减轻肝纤维化。

5）在肠纤维化模型中的抗纤维化作用：利用异位移植小肠制成纤维化小鼠模型评估PFD的作用，结果显示，与对照组相比较，PFD组移植物的胶原层厚度显著减少，且TGF-β1和MMP-9蛋白表达明显降低，表明PFD可以抑制TGF-β1的表达，减少胶原沉积，减轻肠纤维化。

2. 抗炎作用

炎症因子在肺内过度表达可能加剧炎症反应，使得肺泡壁增厚，肺泡功能降低，导致纤维化。PFD通过抑制多种炎性因子的释放、降低血管通透性、减少炎症细胞的聚集，发挥抗炎作用，进而阻止或减缓脏器组织的纤维化程度。利用内毒素诱导小鼠休克模型，发现PFD能够强有力地抑制TNF-α、白细胞介素（IL）-6炎性因子的合成。用气道致敏小鼠模型观察到，PFD能够止嗜酸粒细胞和淋巴细胞在气道的聚集，显著地降低支气管肺泡灌洗液中IL-4，IL-5和IL-13水平，发挥抗炎作用。在博来霉素诱导小鼠肺纤维化评估PFD和泼尼松的抗炎作用，显示二者均抑制了博来霉素诱导的IL-1β、IL-6、IL-12p40和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的增加。

3. 抗氧化作用

氧自由基（包括超氧阴离子和羟基自由基等）可以引起脂质过氧化反应，使肺泡毛细血管床功能减退，造成细胞损伤，进一步导致细胞膜完整性被破坏、肺水肿增加以及气体交换功能下降。PFD能够清除自由基、抑制脂质过氧化和减轻氧化应激，发挥抗氧化作用。探讨PFD减轻氧化反应的机制，发现PFD可以清除羟基自由基，抑制羊肝微粒体中NADPH依赖的脂质过氧化反应。评估PFD和PFD-铁复合物清除超氧化物活性，发现PFD-铁复合物可减少超氧化物释放，提示PFD可能通过PFD-铁复合物的超氧化物清除能力来发挥抗氧化活性。

适应症[3]

用于轻、中度特发性肺间质纤维化。

规格[3]

100mg

用法用量[3]

本品按剂量递增原则逐渐增加用量，因空腹服用本品时，吡非尼酮在血液中浓度会明显升高，很可能会出现副作用，因而餐后服用为宜。本品的初始用量为每次200mg，每日3次，希望能在两周的时间内，通过每次增加200mg剂量，最后将本品用量维持在每次600mg(每日1800mg)；应密切观察患者用药耐受情况，若出现明显胃肠道症状、对日光或紫外线灯的皮肤反应、肝功能酶学指标的显著改变和体重减轻等现象时，可根据临床症状减少用量或者停止用药，在症状减轻后，可再逐步增加给药量，将维持用量调整在每次400mg(每日1200mg)以上。

不良反应[3]

根据国外资料，在参与安全性评价试验的265例受试者中，有233例（87.9％）确认出现副作用。主要为光过敏症137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不适37例（14％）、恶心53例（20.0％）。此外，安全性评价的256例试验对象中有120例出现了血液生化的异常。主要异常为有53例γ谷氨酰转肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。

（1）肝功能损害、黄疸(0.1％-1％)：随天门冬氨酸氨基转移酶（AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等的升高而出现的肝功能损害，甚至可能会发生肝功能衰竭，所以要认真进行定期的检查，确认异常情况发生时，要停止用药，并进行适当的处理。

（2）严重的过敏反应（超敏反应），如：面部肿胀、喉头水肿、呼吸困难、喘憋等。

（3）严重的光敏反应罕见，日光或紫外灯照射可致严重皮肤光敏反应，如水疱和/或明显的剥脱。在服药其间需尽量避开日光或紫外灯的照射。外出时需涂抹防晒乳、穿戴防晒的服饰，以避免四肢和头面部直接暴露于日光下。

禁忌[3]

对本品任何成分过敏的患者禁用；

重毒肝病患者禁用；

妊娠及哺乳期患者禁用；

患有严重肾功能障碍或需要透析患者禁用；

需要服用氟伏沙明者（一种治疗抑郁症或者强迫性精神障碍的药物）。

注意事项[3]

1、在本品的临床试验中仅发现木品可以改善轻中度特发性肺间质纤维化患者的肺功能指标，尚未发现木品可以逆转肺纤维化，故重度特发性肺间质纤维化患者应用本品可能无法受益。

2、慎用（以下患者慎重使用）

（1）肝功能受损的患者，应用本品可能会进一步换害肝功能或者使之恶化，轻度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用过程中均应定期检查肝功能。

（2）尚缺少肾功能受损的患者使用本品数据，患有严重的肾病或需透析治疗者禁用。

（3）高龄者详见[老年患者的使用]。

3、重要的基本注意事项

（1）本品可导致严重的过敏反应，长期暴露在光线下，有导致皮肤癌的可能。使用时要事先对患者进行详细说明，包括：

①外山时应穿长袖衣服、戴帽子、使用遮阳伞、使用防晒效果好的防晒霜，避免直接暴露接触紫外线。

②如出现皮疹、瘙痒等，立刻与医生联系。

③尽量避免合并使用其他药物，如四环素抗生素类药物（多西环素）等。因其可增加光敏反应的机率。

（2）应用本品会发生嗜睡、头晕等相关情况，因此使用本药的患者不要驾车或从事危险的机器操作。若患者在服药期间不得不参加某些依赖反应力、动作协调能力而完成的运动，则需特别注意其影响。

（3）由于肝功能埙伤可引起AST、ALT等的升高和黄疸，所以本品在使用中要定期进行肝功能检查，并认真观察患者的症状和体征。

4、由于胶囊配方中有乳糖成分，故建议任何型糖尿病患者服用该药时都需密切观察血血糖变化。

5、动物实脸表明本品能透过血脑屏障，故建议发作性脑部疾病患者（局灶性兴奋或发作性睡眠）应密切观察脑电图的病理变化，咨询医生后慎用。

6、吸烟可降低本药疗效，故服药前及用药期间需戒烟。

7、吡非尼酮可致体重降低，用药期间需密切观察体重变化。

8、服药期间请勿饮用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干扰吡非尼酮的疗效。

9、其他注意事项：

（1）在使用中国仓鼠的肺部培养细胞做的光染色体异常实验中，发现光照射会诱导染色体结构异常。但可导致光毒性（光线过敏症）的血浆中的药物浓度和可导致光遗传毒性的药物浓度之间无相关性。长期暴露在光线下，有导致皮肤致癌的可能。

（2）在使用豚鼠进行光毒性试验时，确认有皮肤光毒性现象。使用SPF50，PA的防晒霜能够预防光毒性的发生。

（3）在大鼠、小鼠长期致癌实验（104周）中发现，用药会增加肝细胞肿瘤（小鼠800mg/kg/日以上，人鼠750mg/kg/日以上）和子宫肿瘤（人鼠1500mg/kg／日）的发生率，但认为这是由啮齿类动物的特殊机制所导致的。另外，遗传毒性实验的结果呈阴性。

孕妇及哺乳期妇女用药[3]

1、不推荐孕妇及可能怀孕的妇女应用本品，因尚未清楚本品对未出生婴儿的风险。在大鼠试验中，确认出现时怀孕周期延长或导致出生率降低，并有向婴儿转移的现象。另外，在兔试验中，确认导致出现流产或早产现象。总之，在很多动物实验中都发生致畸现象。

2、哺乳期妇女，应避免母乳喂养。在大鼠实验中，可检测到母乳中有药物分泌。哺乳期使用，会抑制新生儿体重增加。

儿童用药[3]

本品对于低出生体重儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童和18岁以下的青少年的使用的安全性尚未确立。

老年用药[3]

一般的老年人生理机能都有所下降，且目前尚无专门在老年人中进行的大规模临床试验，故建议高龄患者慎用。

药物相互作用[3]

1、请注意下列药物可影响吡非尼酮的治疗效果：

（1）增加吡非尼酮不良反应的药物：环丙沙星、胺碘酮、普罗帕酮。

（2）降低吡非尼酮疗效的药物：奥美拉唑、利福平。

服用上述药物前请听取医生或药剂师的建议。

2、其他药物相互作用事项

（1）本品与抗酸药MylantaⅡ（主要含有氢氧化镁和氢氧化铝）合用，其药物代谢动力学特征不受影响。

（2）吡非尼酮与CYP1A2强抑制剂氟伏沙明合用时，可导致明显药物相互作用，其清除率可显著降低。联合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加约6倍。因此，吡非尼酮不应与CYP1A2中效或强效抑制剂联合使用。

（3）吡非尼酮可被多种CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1)所代谢，故与其他药物合用时，较易受其他药物所引发的CYP酶活性抑制或诱导的影响。

制备[4]

2-氨基-5-甲基吡啶经重氮化、水解得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮，与溴苯按物质的量比1∶1.2反应，以DMF为溶剂，溴化亚铜为催化剂，加入5%的1，10-菲罗啉作为配体，在90℃下反应2h，得到吡啡尼酮

1)将21.6g2-氨基-5-甲基吡啶、20.7g重氮化试剂亚硝酸钠和40g5℃的冷水在搅拌器内混合均匀调成糊状，然后加冰将糊状物冷却至0℃，然后将糊状物缓慢倾入不断搅拌的质量百分比浓度为12％的盐酸溶液中，0℃搅拌反应1h，使之反应完全。然后加热至95℃反应30min后再冷却至20℃，之后用质量百分比浓度为50％的氢氧化钠溶液调至pH7，再加热至60℃，用乙酸乙酯150ml×5萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得淡黄色固体粗品18.4g；然后加入无水乙醇55ml，加热回流1h，冷却至2℃，析晶6h，抽滤，再用无水乙醇洗涤，50℃干燥8h得微黄色结晶2-羟基-5-甲基吡啶15.3g，收率70.2％。

2)2-羟基-5-甲基吡啶15.0g与50.5g碘苯，22.4g无水碳酸钾，0.23g铜粉，混合搅拌，加热至180℃保持8h，抽滤，滤液减压浓缩，得吡啡尼酮粗品；然后向吡啡尼酮粗品中加入50ml乙酸乙酯，加热溶解，冷却至0℃搅拌析晶2h，抽滤，乙酸乙酯洗涤，60℃干燥8h得浅棕色固体20.1g；然后加入水80ml，搅拌，加热至80℃保持30min，加入无水乙醇10ml，继续加热回流1h，加入活性炭2.0g脱色30min，过滤，滤液冷却至0℃析晶8h，抽滤，用无水乙醇洗涤，60℃干燥8h得类白色结晶吡非尼酮17.3g，收率67.9％。

主要参考资料

[1] 抗肺纤维化新药吡非尼酮

[2] 吡非尼酮抗纤维化作用的研究进展

[3] 吡非尼酮胶囊

[4] CN201110447487.4一种吡非尼酮的制备方法