萘二磺酸乙乳胆铵的临床应用

背景及概述^[1-2]

萘二磺酸乙乳胆铵是由日本富山化学工业株式会社开发的解痉药，1981年在日本上市，其英文名为AclatoniumNapadisilate。本品是以从葛根(Puerariaroot)提取的有平滑肌收缩作用的kasseinR作为母体而开发的药物，作为平滑肌及消化道运动机能增强药，对胃、肠及胆道有兴奋作用。临床用于消化道功能异常，慢性胃炎，胆道运动障碍及消化道后的治疗。萘二磺酸乙乳胆铵的文献合成方法主要有以2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二甲基乙胺为原料，经与1，5-萘二磺酸二甲酯在乙腈中反应而得；以及第二种方法，以N，N-二甲基乙醇胺为原料，经与1，5-萘二磺酸二甲酯反应而成2-羟基-N，N，N-三甲基乙铵-1，5-萘二磺酸盐后，再与乙酰乳酸酐反应而得萘二磺酸乙乳胆铵。在中国专利中，报道了以乳酸为原料，经一步法分别和乙酰氯，氯化亚砜，N，N-二甲基乙醇胺反应而成2-[2-(乙酰氧基)丙酰氧基]-N，N-二甲基乙胺后，再与1，5-萘二磺酸二甲酯反应而合成萘二磺酸乙乳胆铵。已报道的萘二磺酸乙乳胆铵及其类似物的合成方法存在的问题是，所用原料不易获得、反应中间体的稳定性差、合成难度很大，中间体的分离和纯化比较困难，工艺设备要求高，大量对环境不友好试剂(如SOCl₂)的使用，生产成本也较高，合成方法缺乏可靠性和优良的工业化生产条件。由于原料和合成工艺等因素，国内尚未正式投产。

药效学^[3]

本品为直接作用于平滑肌胆碱受体的拟胆碱药。能兴奋胃肠平滑肌产生收缩作用，促进胃肠排空，促进胆汁从胆囊和胆总管排出。但对胃液的分泌、胃液的酸度及胃蛋白酶浓度均无影响。

药动学^[3]

口服后，碱性部分迅速从胃肠道吸收，2～4h血药浓度达到峰值。在体内被胆碱酯酶代谢而生成胆碱和乙酰乳酸。乙酰乳酸有50%随尿排泄。而酸性部分几乎不吸收随大便排泄。

临床应用^[3]

慢性胃炎、胆道运动障碍、消化道手术后消化功能异常如恶心、呕吐、食欲不振和腹胀等。

用法与用量^[3]

口服：每日3次，每次25～50mg。(慢性胃炎每日剂量75～150mg，胆道运动障碍和消化手术后每日剂量150mg)

不良反应^[3]

出现皮疹、瘙痒等过敏现象应停药；可见胃部不适、腹痛腹泻、困倦、发汗等，停药后继续用药可消失或减轻。

注意事项^[3]

本品具有副交感神经兴奋作用，因此对患有哮喘、甲状腺功能亢进、消化性溃疡(活动期)、癫癎、震颤麻痹、明显的迷走神经亢进状态患者及孕妇等不宜用。

制剂与规格^[3]

胶囊剂：25mg，50mg。

制备^[2]

萘二磺酸乙乳胆铵的合成方法分为以下几步：

1）2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g，甲苯300ml，升温至回流分水至无水分出，降温，加入10g硫酸钛，慢慢加入720g2-N，N-二甲氨基乙醇，升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集80～88℃(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯92.2g。

2）2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

在安装分水器的三口瓶中加入乳酸320g，甲苯300ml，升温至回流分水至无水分出，降温，加入8g对甲基苯磺酸，慢慢加入720g2-N，N-二甲氨基乙醇，升温至回流分水反应，直至无水产生为止。降温，减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集80～88℃(1.2Kpa)的馏分，得2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90.3g。

3）2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯的制备

取上述制得的2-羟基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯90g，置于三口瓶中，加入二氯甲烷200ml，冰浴下滴加乙酰氯75g，滴完后撤去冰浴，5～10℃条件下反应5h，反应完毕后，冰浴下滴加水40ml，搅拌30min，再滴加浓的氢氧化钠溶液，直至体系pH9～10，继续搅拌30min，再静置30min后，分去水层，水层用等体积的二氯甲烷萃取一次，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥。减压回收溶剂至干，减压蒸馏，收集90～95℃(1.1Kpa)的馏分，得2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯88g，收率76％。

4）1，5-萘二磺酰氯的制备

在1L带有干燥管的空气冷凝管的反应瓶中加入307g五氯化磷和1，5-萘二磺酸钠200g，反应物充分混合后，强烈搅拌下升温至110℃反应1h，反应毕，控制内温100℃下减压蒸馏2h，除去生成的POCl₃。残留物转移到5L反应瓶中，加入115ml水和3L氯仿加热回流，趁热分出氯仿层，氯仿层浓缩至350ml左右，冷却析晶，抽滤得无色固体，母液再次浓缩析晶，抽滤。合并两次析出固体，60℃鼓风干燥得1，5-萘二磺酰氯211g，收率87％，熔点181～183℃。

5）萘二磺酸乙乳胆铵的制备

在1000ml的三口反应瓶中加入520ml乙腈和65g1，5-萘二磺酰二甲酯，室温搅拌下慢慢加入85g2-乙酰氧基丙酸2-N，N-二甲氨基乙酯，搅拌下加热至50～55℃，反应30min，冷却析晶，过滤收集固体，300ml甲醇重结晶，50℃真空干燥，得白色固体萘二磺酸乙乳胆铵131g，收率85.1％，熔点184～186℃。

主要参考资料

[1] CN200610145695.8萘二磺酸乙乳胆铵及其类似化合物的合成方法

[2] CN200810176774.4一种合成萘二磺酸乙乳胆铵的新方法

[3] 实用处方及非处方药物大