狗肝细胞CYP450酶的应用研究

背景及概述^[1]

细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）是主要分布于肝微粒体的药物主要代谢酶，参与脂肪酸、类花生四烯酸等多种内源性物质及药物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代谢，其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等，参与70%~80%临床常用药物的代谢。CYP450含量和活性影响药物在体内的代谢消除，其个体差异是导致药物效应差异的主要原因。体内研究多通过CYP450探针药物的体内药动学来反映代谢情况，即将药动学的个体差异归因于药物代谢差异，如CYP450基因多态性影响药物代谢的结论多由此获得。但体内药动学除受代谢影响外，亦受吸收、分布和排泄过程的影响。体外研究多停留在肝微粒体、肝细胞、重组酶等代谢体系中。由于标本数量所限，肝微粒体研究难以涉及CYP450代谢活性的个体差异及影响因素，重组酶难以反映肝脏的实际状况。

应用研究^[1]

有研究通过Beagle犬及人肝微粒体体外试验评价抗寄生虫化合物9901（图1）低、中、高剂量（7．5、30和160mg／kg）对狗肝细胞CYP450酶和人肝细胞CYP450酶同工酶1A2、3A4、2A6512D6的作用。用HPLC法测定非那西丁、睾酮、香豆素和右美沙芬经微粒体酶代谢所得产物的生成量以评价酶活。犬肝微粒体试验结果显示，化合物9901对狗肝细胞CYP450酶CYP1A2和CYP3A4无诱导或抑制作用。人肝微粒体体外试验表明，化合物9901浓度小于200μg/L时，对CYP1A2、2A6、2D6和3A4均没有诱导或抑制作用，提示其在联合用药时较安全。

主要参考资料

[1] 人肝人肝细胞CYP450酶含量与活性研究进展

[2] 抗寄生虫化合物9901对犬和人细胞色素CYP450同工酶的作用