3,4- 二甲氧基苯乙酸的应用

背景及概述^[1][2]

3,4- 二甲氧基苯乙酸又名高藜芦酸，可用于合成 β 受体阻滞药贝凡洛尔 (bevantolol) 和抗心律失常药维拉帕米 (verapamil) 等，也是合成异喹啉类生物碱的关键中间体。

制备方法^[1]

3,4- 二甲氧基苯乙酮酸乙酯 (3)的制备：

装有电动搅拌和尾气吸收装置的 250 ml 颈瓶中加入无水三氯化铝 (14.7 g， 0.11 mol)、二氯甲烷 (110 ml) 和2(13.8 g，0.10 mol)，搅匀后冰浴下缓慢滴加草酰氯单乙酯 (15.0 g，0.11 mol)，约30 min 内滴加完毕。撤去冰浴，室温反应 6 h 后加热至 35 ℃左右反应 4 h。反应结束后冰水浴冷却，加入水 (100 ml)，分出有机层。水层用二氯甲烷(30 ml×2) 萃取，合并有机层。依次经 5％碳酸氢钠水溶液 (50 ml×2) 和水 (80 ml×2) 洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，剩余物经环己烷重结晶，得淡黄色固体 3(20.8 g，87.3％)，mp 35～ 36 ℃。 ¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz)δ: 7.64(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.57(s, 1H, ArH), 6.93(d, J=8.8 Hz, 1H, ArH), 4.45(q, J=7.2 Hz, 2H, CH2CH3),3.98(s, 3H, OCH3), 3.95(s, 3H, OCH3), 1.43(t, J=7.2 Hz, 3H, CH2CH3)。

3,4- 二甲氧基苯乙酸 (1)的制备：

250 ml 三颈瓶中加入 3(17.9 g， 0.075 mol)、乙二醇 (60 ml) 和 85％水合肼 (22.1 g，0.375 mol)，缓慢升温至 120℃反应 2 h。冷却至室温后加入氢

氧化钾 (12.6 g，0.225 mol)，加热至 180℃，边升温边蒸出低沸物 ( 约 2 h)， 再回流反应 4 h。反应结束后冷却至室温，加 6 mol/L盐酸 (约30 ml)调至 pH 2～3。加入水 ( 150 ml)，用乙酸乙酯萃取 (50 ml×4)，合并有机相。用水洗涤 (50 ml×2) 后，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余物用乙酸乙酯-石油醚 (1∶1) 重结晶，得白色固体 1(10.8 g， 73.4％)，mp 95～96 ℃ (文献：96.2 ～ 97.5 ℃)。 ¹H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ:12.23(br s, 1H, OH), 6.87(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH),6.85(s, 1H, ArH), 6.76(d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 3.72(s,6H, OCH3), 3.48(s, 2H, CH2)。

应用^[2]

其可用于制备高藜芦酸酯：

CTAB表面活性剂于20ml水中于40℃下搅拌1h至澄清，12.5g NaSiO·9HO溶10ml水中于40℃下搅拌至澄清；二者冷却至室温，将硅酸钠溶液缓慢滴加到CTAB溶液中混合，搅拌15min。然后用2mol/L盐酸调节pH至10.5，于25℃下继续搅拌3h，将得到均匀凝胶转移到聚四氟乙烯晶化釜中于105℃下晶化，之后用去离子水抽滤洗涤，于105℃烘箱中干燥24h，最后用马弗炉550℃煅烧8h，得到传统水热法酸性分子筛MCM-41。

称取2g(0.01mol)高藜芦酸，量取一定的醇(0.3mol)加入75ml高压反应釜中，加入对比例1的传统水热分子筛MCM-41 0.05g，放入磁子，氮气置换3次，充入2.5Mpa氮气，转速630/min，于100℃下反应4h，反应产物离心收集上层清液，得到高藜芦酸酯，做对比组；当反应物为甲醇时高藜芦酸转化率为8.28％，当反应物为乙醇时高藜芦酸转化率为12.53％。

主要参考资料

[1]姚国新,陈刚,卢勇,朱锦桃.3,4-二甲氧基苯乙酸的合成新工艺[J].中国医药工业杂志,2010,41(10):730-731.

[2] CN201810959715.8 一种利用过硫酸钠制备酸性介孔分子筛的方法及酸性介孔分子筛的应用