氟他胺的说明书

背景及概述^[1]

氟他胺别名氟硝丁酰胺，是美国Schering‑Plough公司原研的抗肿瘤药，于1984年首次上市，本品是一种非类固醇的雄激素拮抗剂，可用于前列腺癌的治疗和前列腺肥大的辅助治疗，本品与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。

氟他胺的合成制备方法文献已有报道；但文献的氟他胺制备过程中，反应液滴入冰块中进行粗品制备，然后进行过滤，采用苯重结晶得氟他胺精品；由于反应液结晶时，直接滴入冰块中，需要消耗大量的冰块，导致反应搅拌困难，滴完之后，反应釜中剩余的冰块又要取出来，十分不便，本步的生产周期长(为控制过程温度，滴加时间长，冷却放置长)，劳动强度很大，另外文献采用毒性较大的苯重结晶，对生产管理、产品质量都有一定影响。

药理作用^[2]

本品为非类固醇的雄激素拮抗剂，与雄激素竞争肿瘤部位的雄激素受体，阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。本品与雄激素受体结合后形成受体复合物，进入细胞核内，与核蛋白结合，从而抑制肿瘤细胞生长。

适应证^[2]

适用于前列腺癌，对初治及复治患者都可有效。

临床研究^[3]

1. 在前列腺疾病治疗中的应用

1）治疗前列腺癌；按照“欧洲癌症治疗协会”(EORTC)的评价标准，对首次确诊尚未按受治疗措施的前列腺癌患者用氟他胺治疗(250mg·次-1，tid)。用氟他胺750mg·d-1治疗22例前列腺癌患者连续6月，达到完全或部分缓解的有18例(82%)。研究证实，氟他胺用于外科或化学去势后经抗雄激素或雌激素药治疗和对雌激素耐受的病人，疗效不如初治病人。

2）治疗良性前列腺增生；Cain等给予良性前列腺增生患者350mg·d-1氟他胺连续3月，虽前列腺大小改变不明显，但改善了尿道阻塞的症状；给予氟他胺350mg·d-1连续6月，结果睾丸酮水平增加58.3%，前列腺异抗体减少65%，而前列腺体积缩小35%。给予狗350mg·kg-1·d-1氟他胺能明显抑制其前列腺的体积与重量。Zhang等在用10、25、50mg-1·kg-1·d氟他胺给予大、小鼠，连续30天，大、小鼠前列腺的体积与重量均减少10%～50%。以上说明氟他胺在治疗前列腺增生中效果明显。

2. 在非前列腺疾病中的应用

1）治疗女性多毛症；女性多毛症的定义为女性的上唇、面颊、胸部、背部及(或)其他部位的末梢呈男性方式生长，而雄激素与女性多毛症的发生、发展有着密切的联系。作为雄激素拮抗剂，氟他胺近年来对女性多毛症的治疗取得了满意的效果。在低剂量氟他胺长期治疗18例女性多毛症病人中，每例患者口服氟他胺125mgtid，疗程为12月，疗效评价以改良Gerriman-Gallwey毛发密度指数变化评分法为标准，在治疗前后及治疗期间定时测定各种激素水平和单胞雄激素受体的水平。所有患者在治疗期间均保持正常排卵。

2）治疗卵巢癌；研究证实未经治疗的卵巢癌细胞雄激素水平远远高于雌激素和孕激素受体水平，且抗雄激素药物在体外对原代培养的卵巢癌细胞具有量效抑制作用。在治疗62例卵巢癌患者中，每例口服氟他胺250mgtid，疗程不少于2月，其中2例取得了明显效果，9例病情稳定。在用氟他胺治疗24例卵巢癌的Ⅱ期临床试验中，每例口服氟他胺100mgtid，疗程3月，有1例疗效明显，2例病情稳定，其余病情进一步恶化，认为氟他胺对卵巢癌的治疗有一定作用，但在患者经全面化疗无效或复发后则无明显疗效。

3. 治疗乳腺癌与肝细胞癌；现代研究表明乳腺癌与肝细胞癌的发生、发展和演变均与雄激素有着密切关系，由于氟他胺的抗雄激素作用而在国内外被逐渐引入到乳腺癌和原发性肝细胞癌的治疗的临床试验研究中。临床研究中，发现单独运用氟他胺治疗有一定的作用但疗效不稳定，与其他治疗药物联合运用可取得满

不良反应^[2]

1.男性乳房女性化，乳房触痛，有时伴有溢乳，如减少剂量或停药则可消失。

2.少数患者可有腹泻、恶心、呕吐、食欲增加、失眠和疲劳。

3.罕见性欲减低、一过性肝功能异常及精子计数减少。

4.本品对心血管的潜在性影响比己烯雌酚小。

注意事项^[2]

1.需长期服用本品时应定期检查肝功能和精子计数，如发生异常应减量或停药，一般可恢复正常。

2.本品可增加睾酮和雌二醇的血浆浓度，可能发生体液潴留。

3.本品可单独应用，也可与促黄体生成素释放激素类似物、化疗药物联合应用。

4.对良性前列腺增生也有一定的疗效。

5.FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。

药物相互作用^[2]

1.促性腺激素释放激素类似物(如醋酸亮丙瑞林等)可抑制睾酮分泌，与本药合用可增加疗效。

2.与华法林合用可增加出血倾向，应调整华法林的剂量。

制备^[1]

1.2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)

在100mL装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的三颈瓶中加入1.86g(51.0mmol)氯化钠和2mL水，溶解后，慢慢加入2.0g(12.4mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持温度在30～40℃.放冷至室温，慢慢加入0.71g(6.39mmol)碳酸氢钠粉末和1.0g (9mmol) 2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加热混合物至30℃，继续搅拌20min，再加入0.7g (6.39mmol)碳酸氢钠粉末和1.0g(9mmol)2-甲基丙酰氯.内温保持在30～40℃，反应5h，冷却反应物至室温，继续搅拌8h，过滤，用少量水洗，干燥，无水乙醇/石油醚(b.p60～90℃)重结晶得2.4g，收率90%，mp97～100℃(Litmp100～101℃，收率87%).

2.2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)

在装有机械搅拌，温度计的三颈瓶中，加入7.7g浓硝酸和14.0g浓硫酸，搅拌下，保持-5～0℃条件下，小心分批地加入15.0g(69.7mmol)(Ⅲ)，反应3.5h.冷却，将反应物倒入碎冰中，过滤，少量水洗，真空干燥，得22.0g粗品.苯重结晶，得9.2g浅黄色结晶，收率50%.

主要参考资料

[1] CN201110099746.9氟他胺的制备新方法

[2] 新编临床药物学

[3] 氟他胺的临床应用研究

[4] 氟他胺的合成工艺改进