十六烷基,1-3 丙二醇醚的应用

背景及概述^[1]

十六烷基,1-3 丙二醇醚属于醇醚类有机物，可由正十六烷基溴和1，3-丙二醇制备得到。其是制备正十六烷氧丙基替诺福韦酯的中间体。正十六烷氧丙基替诺福韦酯属于核苷类抗乙肝病毒药物，通过模拟天然核苷的结构，与HBV病毒的天然底物dNTP竞争HBV的结合位点，嵌入正在合成的病毒DNA链，终止DNA链的延长，从而抑制HBV病毒的DNA聚合酶和逆转录酶的复制，最终抑制病毒复制。

制备^[1]

在1000ml圆底烧瓶中，加入正十六烷基溴(2)97.5g(0.32mol，1eq)、1，3-丙二醇 (3)73.5g(0.96mol，3eq)、DMSO 200ml、DMF 200ml和氢氧化钾72g(1.28mol，4eq)，室温搅拌 16h。反应完毕，向反应液中加入水500ml，然后用5M的盐酸溶液调pH值至中性，用乙酸乙酯萃取(500ml×2)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤(500ml×2)，收集有机相，用10g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体102g，石油醚重结晶得类白色片状晶体85g， 收率88.4％。

应用^[1]

十六烷基,1-3 丙二醇醚可用于制备正十六烷氧丙基替诺福韦酯。

1、(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)的制备

在上述保留待用的酰氯(6)中加入干燥的二氯甲烷10ml、三乙胺3.0g(30mmol， 3eq)，搅拌下降温至0℃，然后缓慢滴加由3-正十六烷氧基丙醇(4)6.0g(20mmol，2eq)与二 氯甲烷10ml制成的溶液，继续反应30min，然后室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液加入水 50ml，静置、分液，有机层用饱和碳酸氢钠洗涤(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，40℃下减压浓 缩得到7.3g白色固体，收率85.7％。

2、(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)粗品的制备

(R)-9-{2-{[二(正十六烷氧丙基)]膦酸甲氧}丙基}腺嘌呤(7)5.0g(5.9mmol， 1eq)加入1％的氢氧化钠溶液30ml中，40℃下搅拌12h，然后用1％的盐酸溶液调pH值至2，析 出大量固体，抽滤、干燥得到2.8g白色固体，收率83.3％。

3、(R)-9-{2-[(正十六烷氧丙基)膦酸甲氧]丙基}腺嘌呤(1)纯品的制备

将上述CMX-157粗品2.4g加入至甲醇20ml中，加热回流30min，过滤，冷却到0℃搅 拌2h。抽滤，固体用冷甲醇5ml溶液洗涤，收集固体，40℃真空干燥得到类白色固体2.1g，收 率87.5％，纯度99.3％。

其结构鉴定数据如下：¹HNMR(DMSO)δ(ppm)：0.834-0.861(t，3H)，1.017-1.029(d， 3H)，1.212-1.227(m，26H)，1.416-1.428(m，2H)，1.687-1.712(m，2H)，3.266-3.354(m，4H)， 3.571-3.647(m，2H)，3.821-3.912(m，3H)，4.138-4.256(m，2H)，7.162(brs，2H)，8.125(s， 2H).

MS：570.3[M+H]+。

主要参考资料

[1] CN201711141869.8 一种正十六烷氧丙基替诺福韦酯合成工艺的改进方法