盐酸安普乐定的制备

背景及概述^[1][2]

盐酸安普乐定(Apraclonidine hydrochloride)化学名为2,6-二氯-N′-(咪唑烷 基亚氨基)-1,4-苯二胺盐酸盐，系强效降眼内压药，是α2-肾上腺素能受体激动剂，是可乐定的衍生物。最早由美国Alcon公司开发，1988年首先在美国获准上市，剂型为滴眼剂，规格 为1.0％，适应症为治疗和预防青光眼及各种眼科手术后引起的眼内压升高如白内障手术、 氩激光小梁切除术、虹膜切除术和后囊切除术等，临床疗效显著副作用小。

1993年，美国FDA 批准安普乐定0.5％的滴眼液，2次/日，用于青光眼的治疗，包括其它药物不能控制眼内压 的青光眼，不能耐受β-受体阻断剂或者缩瞳药和药物限量治疗仍未能控制眼内压的青 光眼，以及需要或者希望推迟急性青光眼手术者，合用β-受体阻滞剂治疗单用β-受体阻滞 剂不能有效控制眼内压的青光眼。目前安普乐定已在美国、加拿大、英国、芬兰、法国等许多 国家上市，此药收载于美国37版药典。

安普乐定具有较强的α2-肾上腺素能受体的作用，通过激活眼内α2-肾上腺素能受 体，降低眼内压。本品血脑屏障通透率低，中枢和心血管作用弱，全身性副作用低且无明显 扩瞳作用，因而有很好的应用前景，其是治疗激光手术所引起的眼内压升高的特效药物。早期的研究表明，安普乐定降低眼压的方式是减少房水生成。因此,对房水排出通道有阻塞的 病例或房水排出易度减低的病例特别有效。

制备^[1]

一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定的制备方法，包括：

(1)将2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加热至70-80℃，搅拌反应1-20h，反应毕后，重结晶，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；其中2,6-二氯-4-硝基苯 胺、甲酸和乙酸酐的摩尔比为0.5-1:3.5-8:3.5-8；

(2)将上述N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺与硫酰氯、二氯亚砜搅拌回流反应1-10h，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸乙酯溶液中，5-8℃条件下，搅拌反应1～10小时，制得2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑 啉；其中N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺、硫酰氯、二氯亚砜的摩尔比为0.2-0.5:0.4- 0.8:0.9-2；乙二胺、三乙胺、乙酸乙酯的比例关系为：0.2-0.5mol：0.4-0.8mol:300-700ml；

将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉溶于溶剂中，加入还原剂，然后向反应液中加入盐酸，搅拌回流1～5小时，制得盐酸安普乐定，其中2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯 胺基)-2-咪唑啉和还原剂的摩尔比为1.0:1.0～10.0。本发明总收率达35％。

本发明以2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等为反应起始原料，进行甲酰化反应得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；而后经氯化、环合得到2-(2’,6’-二氯-4’-硝基 苯胺基)-2-咪唑啉，最后用水合肼将2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基还 原，制得盐酸安普乐定(1)，总收率达45％。其中用水合肼作为还原剂2-(2’,6’-二氯-4’-硝 基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基还原为首次报道，对亚胺键未见影响，该步收率达80％以上。

制剂^[2]

盐酸安普乐定在水中的溶解度较低，其溶解度仅为略溶于水。而且它对光、热不稳定， 严重的影响了其临床应用。欧洲专利0081924A1中提供的盐酸安普乐定制剂的配方中有苯 扎氯铵(Benzalkonium chloride)。苯扎氯铵是防腐剂，可引起变态反应性结膜炎、视力 减退等不良反应，不适宜用于眼科用药。CN200510008402.7选择添加了适量的增溶剂来提高盐酸安普乐定在水中的溶解度，选择添加了适量的稳定剂大大提高了盐酸安普乐定在水中的稳定性，同时，选择添加了适量的等渗剂来调节制剂的渗透压，以期更加安全适用于临床用药。本发明制剂中没有添加苯扎氯铵，避免了由此带来的临床用药不安全性。

准备250g注射用水。先取200g注射用水，加热至沸腾，加入1.8g盐酸安普乐定， 2g聚维酮K30，继续加热搅拌使盐酸安普乐定溶解，加入倍他环糊精7.5g，加入剩余 50g的注射用水，用氢氧化钠调节PH值至6，加入适量等渗剂氯化钠至溶液渗透压在 280～320mOsm/L之间。按液体体积计算加入0.25g的活性碳，煮沸20分钟，过滤，灌装， 100℃灭菌10分钟，即得。

主要参考资料

[1] CN201410838689.5 一种α2-肾上腺素能受体激动剂盐酸安普乐定及其制备方法

[2] CN200510008402.7 一种药物制剂及其制备方法