6-溴-2-吡啶甲胺盐酸盐的制备

背景及概述^[1]

6-溴-2-吡啶甲胺盐酸盐是6-溴-2-吡啶甲胺盐酸盐形式，6-溴-2-吡啶甲胺是一种重要的有机中间体，可由2-溴-6-羟甲基吡啶制备得到。

制备^[1]

6-溴-2-吡啶甲胺的合成如下，6-溴-2-吡啶甲胺盐酸盐的合成则是由6-溴-2-吡啶甲胺与HCl溶液搅拌得到。

步骤1

N-（6-溴吡啶-2-基）甲基]苯甲酰胺：向装有磁力搅拌棒和橡胶隔膜的火焰干燥的125mL圆底烧瓶中加入2-溴-6-羟甲基吡啶（2.30g，12.23mmol，1.0当量）。用无水THF（122.3mL，0.1M）稀释醇，然后加入1,1' - （偶氮二羰基）二哌啶（4.012g，15.90mmol，1.3当量）。然后将橙色溶液在室温下搅拌2分钟。然后，依次加入三苯基膦（4.17g，1590mmol，1.3当量）和邻苯二甲酰亚胺（2.34g，15.90mmol，1.3当量）。然后将反应在室温下搅拌24小时（溶液澄清且呈橙色）。然后将反应冷却至0℃并形成固体沉淀。

然后将冷却的悬浮液在布氏过滤器上过滤，并用冷THF彻底洗涤滤饼。然后将滤液在旋转蒸发仪上蒸发至干。然后通过加入饱和NaHCO₃水溶液（30mL）淬灭残余物，并将残余物用EtOAc（100mL）稀释。然后将两相层转移到250mL萃取漏斗中，然后用EtOAc（3x）萃取水层。合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，用烧结漏斗过滤，蒸发至干。然后使用120g Reveleris Grace柱，使用30％EtOAc至100％去离子EtOAc的梯度使残余物闪蒸，同时使用干燥包装以注入粗混合物。合并含有纯产物的馏分并蒸发至干。回收2  -[（6-溴吡啶-2-基）甲基] -2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮。结晶白色固体（3.24g，84％收率）。

熔点：118-119℃; Rf：0.60（60％EtOAc的己烷溶液）;

¹ H NMR（CDCl ₃,500MHz）： δ7.92-7.91（m，2H）， 7.78-7.76（m，2H）， 7.50（t，J = 7.5Hz，1H）， 7.38（d，J = 8.0Hz，1H） ， 7.18（d，J = 7.5Hz，1H）， 5.01（s，2H）;

¹³CNMR（CDCl₃,125MHz）： δ167.9,156.9,141.9,139.0,134.2,132.1,127.0, 123.6,119.9,42.5;

第2步

将2- [（6-溴吡啶-2-基）甲基] -2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮（2.5g，7.88mmol，1.0当量）溶于无水乙醇（78mL），装入配有磁力搅拌棒和冷凝器的250mL圆底烧瓶中并加热至回流直至完全溶解（约15分钟）。向均相溶液中加入一水合肼（1.58g，1.53mL，31.53mmol，4.0当量）。在一分钟内，反应混合物变黄。将反应混合物加热3小时，在此期间混合物固化成白色稠的悬浮液。再加入50mL乙醇，将混合物再搅拌2小时。

将反应冷却至室温，然后冷却至0℃以沉淀在溶液中崩解的肼/邻苯二甲酰亚胺加合物。在Buchner上过滤沉淀物。用无水乙醇充分洗涤沉淀物，并将滤液部分浓缩。悬浮液中仍有一些固体，再用冷EtOH过滤。将滤液浓缩至干燥，得到固体。通过NMR，产物是清洁的，并且6-溴-2-吡啶甲胺可以在不经进一步纯化的情况下进行下一步。黄色胶状固体（1.30g，88％收率）。

Rf：0.25（3％MeOH的EtOAc溶液）; ¹H NMR（CDCl₃,500MHz）： δ7.57-7.50（m，1H）， 7.40-7.35（m，1H）， 7.31-7.27（m，1H）， 3.98（br s，2H）， 1.73（br s，2H）;

¹³C NMR（CDCl₃,75MHz）：δ163.8,141.8, 138.9,126.2,120.0,47.4。

主要参考资料

[1] Pelletier G , Charette A B . Triflic anhydride mediated synthesis of imidazo[1,5-a]azines.[M]// ChemInform. 2013.