阿莫地喹的主要药理作用是什么

背景及概述^[1-2]

阿莫地喹为Parke-Davi公司(辉瑞)开发的抗疟疾药物，目前美国药典收载了阿莫地喹和阿莫地喹盐酸盐。阿莫地喹上市的剂型有普通片剂，口服混悬液，例如：Basoquinsuspensions，Camoquinsuspensions，Flavoquinsuspensions。盐酸阿莫地喹，上市的剂型为片剂。目前已经上市的阿莫地喹固体制剂都是普通制剂，例如basoquin片，camoquin片，这些固体制剂不适合儿童老人等吞咽有困难的病人使用。

盐酸阿莫地喹原料药《USP28–NF23》已收录，制剂在《USP28–NF23》和《中国药典2015版》均已收录，通过抑制裂殖体DNA复制与转录过程，而呈现强烈地抗疟作用，临床主要用于已发作的疟疾，也可预防其发作，并可根治恶性疟，此外还可以用于阿米巴肝脓肿、肺吸虫病、肝吸虫病以及某些自身免疫性疾病，目前，盐酸阿莫地喹(AmodiaguineHydrochioride)与青蒿琥酯(Artesunate)联合用药，是世界卫生组织(WHO)推荐的优质抗疟药。目前常用的阿莫地喹的制备方法如下：对乙酰氨基酚为原料，在醇体系中进行曼尼希反应引入单取代N，N-二乙基亚甲基，经水解后，与4，7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹；以对硝基苯酚为起始原料经曼尼希反应后，经氢化后与4，7-二氯喹啉作用生成阿莫地喹，上述合成路线所制得的阿莫地喹，以对乙酰氨基酚为起始原料制备时，曼尼希反应、水解反应、缩合反应每步都要进行分离，所需生产设备多，工艺时间长，操作繁琐，总收率低，曼尼希反应用醇作为溶剂对环境和人体有一定的危害；以对硝基苯酚为起始原料的工艺，在氢化还原时要用到高压反应釜，且氢气的爆炸极限很低，有安全隐患。

药理作用^[3]

阿莫地喹为氨基喹啉类抗疟药，是一种有效的裂殖体杀灭剂。其抗疟作用与氯喹相似，作用于红内期疟原虫，能迅速控制临床症状。本品对于抗氯喹的疟原虫也有效。

药动学

阿莫地喹口服后迅速经胃肠道吸收，血药浓度峰值健康志愿者平均在30min后达到，疟疾患者1.75h达到。

适应症

阿莫地喹用于治疗各种疟疾，尤其是治疗对其他抗疟药(如氯喹)产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾，也用于疟疾的急性发作，具有良好的耐受性。

本品还可用于治疗肝阿米巴病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、结缔组织病等，另可用于治疗光敏性疾患，如日晒红斑症。

用法用量

口服卫生部推荐的治疗恶性疟方案：每日顿服青蒿琥酯片200mg和阿莫地喹片600mg，连服3日。预防用每周顿服2片。治疗用首日顿服3片，第2、3日各顿服2片。

不良反应

与氯喹类似，偶见呕吐、恶心、腹泻、眩晕等，长期应用可产生指甲、皮肤、硬腭成青灰色。

注意事项

(1)严重心脏病及肝、肾损害者忌用；妊娠妇女慎用。

(2)本品因可引起肝炎周围神经炎及粒细胞缺乏等，服用时如出现这些情况应立即停药。

(3)本品急性毒性与氯喹不同，过量无心血管症状，大剂量可产生昏厥、痉挛、惊厥和不自主运动。

(4)本品对恶性疟疾有根治效果，但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性，使疗效降低，因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。

(5)本品不能阻止疟疾复发，但因作用较持久，故能使复发疟疾推迟；因毒副作用，不推荐用于预防疟疾。

剂型规格

盐酸阿莫地喹片150mg(按阿莫地喹计)。

制备^[4]

一种阿莫地喹及阿莫地喹盐酸盐生产工艺，包括：①粗侧链制备；②精侧链制备；③原盐制备；⑤阿莫地喹精制；⑥阿莫地喹盐酸盐精制。详细流程如下：

①粗侧链制备：在反应锅中依次投入对乙酰氨基酚，多聚甲醛，再由计量罐中加入已备好的二乙胺及95％乙醇回流反应。反应完毕后，开循环水、冰盐水冷却；将物料分次均匀放入离心机甩干，得侧链粗品，称量后交精制岗位。

②精侧链制备：将侧链粗品投入反应锅中，加入乙醇后回流反应。反应完毕后，开循环水、冰盐水冷却；将物料分次均匀放入离心机甩干，得精侧链，称量、取样，交下岗位制原盐。

③原盐制备：在原盐反应锅内配好盐酸，加入侧链，回流反应。反应完毕后循环水冷却。加液碱调pH值，再加入5.7—二氯喹啉，回流反应，反应完毕后，开循环水、冰盐水冷却；放料至离心机甩离，甩干后的物料转入中转桶，原盐称量并记录。

④粗盐制备：将原盐投入脱色锅中，再加入纯化水，再加入活性炭，加热保温脱色。压滤至粗品结晶锅，减压浓缩水，加入乙醇，冷却结晶。将物料均匀放至离心机甩干物料后，把物料取出，称重、取样检验，交下岗位。

⑤阿莫地喹精制：在脱色锅中加入纯化水，再加入粗盐、活性炭，保温脱色。压滤，再加入液碱，调pH值，放料至离心机甩离，用纯化水洗涤。洗涤甩干后的精倍司切成小块，装入布袋中，放入烘柜烘盘内干燥。在烘柜干燥后，由打粉机粉碎成小颗粒，由真空抽入双锥真空干燥器减压干燥。将检验合格的一定量的倍司，用真空抽入双锥中，开启双锥旋转，混合，得到一批质量均匀的倍司，进行包装。

主要参考资料

[1] CN201510949166.2一种盐酸阿莫地喹的连续制备方法

[2] CN200610095353.X一种阿莫地喹固体口服药物组合物

[3] 国家基本药物用药手册

[4] CN201710075350.8一种阿莫地喹及阿莫地喹盐酸盐生产工艺