羟丙基β-环糊精被认为是很有潜力的母体环糊精替代品

【背景及概况】^[1][2][3]

环糊精是由数个葡萄糖残基以α-1,4糖普键连接而成的环式低聚糖，1891年发现。环糊精的环状结构提供了一个疏水的内部空腔，而自由轻基位于环外侧，使环糊精具有内疏水、外亲水的特殊性质。环糊精的这种特殊性质，使其可以与很多亲油性分子形成主客体复合物，近年来在制药、化工、食品等领域有广泛地研究及应用。比较常见的环糊精是分别由6、7和8个葡萄糖残基组成的α-、β-和γ-环糊精：其中含有7个葡萄糖残基的β-环糊精生产工艺简单，成本较低，是目前工业上唯一能大量生产且应用较广的环糊精产品。

羟丙基β-环糊精（HPCD），是β-环糊精的醚化衍生物。羟丙基的引入打开了β-环糊精分子内的氢键，形成无定形混合物，水溶性大大提高，并且经试验证明具有更高的安全性，甚至可以用于静脉注射。因此，被认为是很有潜力的母体环糊精替代品，美国食品药品监督局已经批准其在制药和食品中应用。羟丙基-β-环糊精呈无定形，极易溶于水，有 1个内疏水、外亲水的特殊立体环状结构，疏水空腔可以对药物进行包合。其能与多种化合物形成包合物，从而提高客体分子的水溶性、稳定性和抗氧化、抗光解能力，或达到缓释和立体分离效果。羟丙基-β-环糊精与药物包合后，可使其物理、化学性质发生改变，使之具有降低毒副作用、提高溶解度和稳定性的功效，从而可用作载体、稀释剂等。羟丙基-β-环糊精还可应用于制备缓控释制剂和靶向制剂。因此，近年来羟丙基-β-环糊精在食品、医药、化妆品、农业和分析化学等领域应用广泛。

【结构】^[4]

羟丙基倍他环糊精(hydroxypropyl-β-cyclodex-trin，HP-β-CD)是β-CD与1,2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物，β-CD的R1、R2和R3上的羟被羟丙基随机取代,生成2-HP-β-CD、2,3-HP-β-CD、2,6-HP-β-CD及2,3,6-HP-β-CD等同系物。结构如下：

通过对β-CD的羟丙基化，破坏其分子内氢键,使水溶性显著提高。β-CD的水溶性约为1.85% (w /v，25°C)，而1易溶于水，室温下溶解度>50% (w /v)，甚至可高达75% (w /v)以上。当其浓度<40%，流动性好，不粘稠。

【理化性质】^[2]

本品为白色或类白色的无定形或结晶性粉末；无臭，味微甜；引湿性强。本品极易溶于水，易溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于丙酮、三氯甲烷。

【制备】^[2]

制备羟丙基-β-环糊精最常用的方法是在碱性条件下β-环糊精与环氧丙烷发生缩合反应，经浓缩、干燥后得到产物。羟丙基-β-环糊精的合成路线图见图：

β-环糊精在碱性介质中与环氧丙烷发生缩合反应，制备羟丙基-β-环糊精的反应机制是双分子亲核取代反应（SN2）历程，在碱催化下环糊精上烷氧基负离子进攻环氧丙烷环上含取代基最少的碳原子，因该处空间阻碍最小从而在环氧丙烷开环后得到的最终产物是2-羟丙基取代物。环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应形成6位取代物，弱碱性条件下则易形成2位取代物。因为在强碱性条件下2、3、6位羟基被活化，而6位上位阻最小，取代基最容易进入，所以取代反应以6位为主；弱碱性条件下，2位羟基酸性最强，最容易活化，因此取代反应以2位为主。但由于环糊精上羟基数量众多，例如β-环糊精总共有21个羟基，故反应产物总是无定形混合物。羟丙基-β-环糊精主要有 3 种结构形式：1）所有的取代基平均分配在每个葡萄糖残基上；2）取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上；3）取代基依次相连形成低聚侧链，如下：

第1种被认为是最主要的结构形式，因为每个葡萄糖残基相应羟基的反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第2个取代基的几率小于1/7，第3种形式的几率更小。但是当反应中环氧丙烷过量时，会更多地形成第3种结构形式的产物。后处理中脱盐（NaCl）是一个非常耗时的步骤。报道可用有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙醇等进行脱盐，但由于体系中尚有少量水存在，产品中 NaCl难以除尽；也有用层析或渗透的方法来脱盐，但该法操作时间长且用水量大。目前多用强酸型离子交换树脂或纳滤设备脱盐。

【毒理学性质】^[3]

羟丙基-β-环糊精的毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量的动物实验和临床实验证明可用于口服和注射，美国食品药品监督管理局已经批准其在食品和药品中的应用。一般医药级羟丙基-β-环糊精对白鼠的半致死量大于2000mg/kg，每天口服4400 mg/kg，重复90天的毒性实验表明对白鼠健康没有影响。对实验兔皮肤和眼部的刺激实验显示，对测试对象的皮肤和眼球没有刺激。而敏感性实验显示，其对实验猪的皮肤没有致敏性。羟丙基-β-环糊精在动物实验大鼠、小鼠和狗等中表现出很好的耐受性，特别是口服，只表现出很有限的毒性。在短期实验中，实验对象只产生很轻微的生理变化，而在相对长期（三个月）的实验中，实验对象产生了较小的血液学变化，但没有组织病理学改变。静脉给药时，在肺、肝和肾脏发现了组织病理学变化，但这些变化是可逆的，停药后会很快恢复，对身体没有产生不良影响。致癌性研究表明，实验大鼠胰腺和肠道产生肿瘤的几率增加，但这被认为是大鼠特有的现象。对大鼠和兔的实验表明，羟丙基-β-环糊精对胚胎没有影响。临床实验中，人体对羟丙基-β-环糊精有很好的耐受性，主要的不适表现为腹泻，数据显示，羟丙基-β-环糊精对人的肾功能没有影响。

【应用】^[2][4]

1.增加药物溶解度，改善生物利用度

溶解度是药物固有的理化性质，增加溶解度可加速药物在胃肠液中的溶解和释放，使药物的吸收增加，疗效增强。药物在包合物中改变了其原来的晶体结构的晶胞中的分子立体排列，而以分子状态进入到羟丙基-β-环糊精的内腔中，由于羟丙基-β-环糊精的高亲水性，更有利于药物在胃肠道快速溶解，提高其在水中的溶解度，进一步改善药物的生物利用度，增强药效，减少给药剂量。故羟丙基-β-环糊精与药物包合后，前者的比例、种类、包合条件、包合物的制备方法以及药物的存在形式都可以影响包合物中药物的溶解度。如羟丙基-β-环糊精与奥沙普秦按物质的量的比1∶1处理，可使奥沙普秦溶解度由0.01 mg/mL增加到2.599 mg/mL。

2.增加药物的稳定性

羟丙基-β-环糊精能增加药物的稳定性。部分药物会由于接触光、热和氧气而降解，从而失去部分乃至全部药效，不能实现正常情况下在 3～5 年药品有效期内保持性质稳定的要求。如果使用羟丙基-β-环糊精将其包合后，药物被封闭在羟丙基-β-环糊精的内腔中，可有效减免光解、氧化和热破坏，有利于保持药物稳定性。如雌二醇与羟丙基-β-环糊精形成包合物后，其室温下的降解半衰期由1.2年延长至4年。

3.缓解和改善局部刺激作用

药物进入到羟丙基-β-环糊精内腔中可以避免与生物表面发生直接接触，降低药物进入非靶点组织和细胞的几率而降低其毒副作用。同时因羟丙基-β-环糊精包合物可很好地渗透到组织中，不会大幅度地降低其治疗作用。羟丙基-β-环糊精对于肌肉组织的保护作用主要是由于药物的亲水性包合物对于肌纤维细胞膜的弱亲和力减轻了药物注射对于肌肉组织的损伤。如丝裂霉素的羟丙基-β-环糊精包合物能有效降低受试者注射局部红斑、溃疡等药物皮肤毒性反应的几率。

4.调节药物释放速度

对于一般口服的药物，通过羟丙基-β-环糊精对药物的包合作用可以起到 4

种控制释放作用，分别为即时释放、延迟释放（时间控制释放）、延长释放和制释放。选择合适（不同取代度）的羟丙基-β-环糊精，合理设计口服药物配方可以改善或调控释放速度。如芬太尼的羟丙基-β-环糊精包合物在注射部位解离，芬太尼从羟丙基-β-环糊精的空穴中释放，起到缓解作用。

5.增强药物角膜通透性

羟丙基-β-环糊精能增强药物的角膜通透性。如羟丙基-β-环糊精能使硝毛果芸香碱的角膜通过率增加近4倍。

【参考文献】

[1] 童林荟. 环糊精化学-基础与应用[M]. 科学出版社, 2001.

[2] 宋更中, 冯丽, 裴丽娟, 等. 药用辅料羟丙基-β-环糊精的研究概况[J]. 中国药房, 2011, 22(45): 4292-4294.

[3] 袁超. 羟丙基-β-环糊精的制备, 性质及应用研究[D]. 江南大学, 2008.

[4] 陶涛. 羟丙基倍他环糊精的特性及其药剂学应用[J]. 中国医药工业杂志, 2002, 33(6): 304-308.