美托哌丙嗪的主要应用

背景及概述^[1]

美托哌丙嗪是属于吩噻嗪家族的药物，1959年，Jacob等人次报导了美托哌丙嗪的合成路线，首先用乙酰基保护甲基硫醚酚噻嗪(2)的氮原子，然后氧化中间体(3)的硫醚成砜，同时脱掉乙酰基得到中间体(4)，因为中间体(3)结构中有两个硫醚，因此氧化的选择性是关键。中间体(4)和3-溴-1-氯丙烷(5)进行N-烷基化得到中间体(6)，最后和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到美托哌丙嗪(1)。路线中，硫醚氧化成选择性氧化成砜是关键步骤，影响产品的收率和纯度。这条路线中氧化这一步选择性不高，纯化复杂，收率低。1990年报导了另一条合成路线，其通过邻氟苯硫酚(9)和2-硝基-4-甲磺酰基氯苯(10)反应，得到中间体(11)。中间体(11)还原硝基成胺基，得到中间体(12)，然后关环，得到了中间体(4)。3-溴-1-氯丙烷(5)和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到中间体(8)，中间体(8)和中间体(4)发生N-烷基化，得到美托哌丙嗪(1)。该路线不用氧化硫醚成砜，而是通过关环来构建甲磺酰基酚噻嗪(4)。但是反应中的两步N-烷基化收率非常低。2010年报导了一条优化的路线。该路线对氧化硫醚成砜这一关键步骤做了优化，通过加入相转移催化剂来提高反应的选择性。但选择性依然不高，总收率也只有24％。2017年报导了另一条合成路线，亚砜成硫醚，得到中间体。通过选择性氧化-还原的策略，解决了硫醚氧化选择性差的问题，提高了收率。该路线虽然改善了氧化选择性差的问题，但是在氧化还原反应中仍然有较多的副产物，导致了后处理复杂。

应用^[1]

近年来，癌症发病率逐年升高，化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗会产生许多副作用，其中最常见的副作用是恶心呕吐。由化疗引起的严重恶心呕吐导致了市场对止吐药的需求持续增长。能完全预防恶心呕吐，对所有病人都有效果的止吐药仍有待开发。

美托哌丙嗪是属于吩噻嗪家族的药物，用于预防恶心呕吐，是多巴胺D2、D3受体抑制剂，不穿过血脑屏障，因此没有中枢副作用，也没有心血管副作用。美托哌丙嗪被欧盟批准的上市多年，在法国它的商品名是Vogalene。最近发现在能引起病人剧烈呕吐的非顺铂化疗过程中，美托哌丙嗪可以对另一种止吐药枢复宁起重要的替代作用。

制备^[1]

一种制备美托哌丙嗪的新工艺，在反应器中，以邻氟苯硫酚和邻硝基对甲砜基氯苯为原料，在丙酮中反应得2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)硝基苯；然后加乙醇、三氯化铁加热反应，生成2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)苯胺；再加入二甲基亚砜，加入NaH，升温反应，降至室温后加入水搅拌，制得2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪；随后加10-乙酰基-2-甲亚砜基-10H吩噻嗪，氢氧化钾反应制得10-乙酰基-2-甲磺酰基-(5-亚砜基)-10H吩噻嗪；再加入丙酮，通过浓缩萃取，得到10-乙酰基-2-甲磺酰基-10H吩噻嗪的二氯甲烷溶液，降温后加哌啶-4-甲酰胺，加醋酸硼氢化钠，反应过滤，滤饼打浆得美托哌丙嗪。

步骤1：化合物11的合成

于2L单口瓶中加入丙酮1L，化合物9100g，化合物1054g，碳酸钾70g，室温反应4h，缓慢加入1L水，搅拌0.5h，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥1h，得到130g黄色固体，收率95％，纯度99.0％。

步骤2：化合物12的合成

于2L单口瓶中加入乙醇1.3L，化合物11130g，六水合三氯化铁5.5g，活性炭13g，加热到80℃，然后加入水合肼(质量分数85％)90g，加完后继续反应2h。过滤，浓缩干，得到化合物12117g，98％的收率，98.8％的纯度。

步骤3：化合物4的合成

于2L单口瓶中加入DMSO1.2L，加入化合物12117g，分批加入NaH24g，然后升温到90℃反应4h，降到室温，加入3.6L水，搅拌0.5h，过滤。滤饼用DCM溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，加入MTBE打浆2h，过滤，滤饼40℃真空干燥1h，得到化合物487g，收率80％，98.3％纯度。

步骤4：化合物15的合成

于2L单口瓶中加入丙酮1L，化合物4100g，化合物1479g，氢氧化钾30g，50℃反应3h。降至室温，加入1L水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用DCM溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加入MTBE打浆2h，过滤，滤饼40℃真空干燥1h，得到化合物15124g，91％的收率，97.9％的纯度。

步骤5：化合物1（美托哌丙嗪）的合成

于2L单口瓶中加入丙酮1.2L，化合物15124g，降温0℃，加入1NHCl1L，室温反应6h，浓缩除掉丙酮，水相用1LDCM萃取，无水硫酸钠干燥，得到化合物16的二氯甲烷溶液，降温0℃，加入化合物750g，分批加入醋酸硼氢化钠104g，加入1mL醋酸，0℃反应5h。过滤，滤饼用丙酮打浆2h，得到化合物1117g，两步收率75％，纯度99.5％。

主要参考资料

[1] CN201811123092.7 一种制备美托哌丙嗪的新工艺